隨著微納技術(shù)和生命科學(xué)的發(fā)展，面向組織工程與再生醫(yī)學(xué)的微納生物制造技術(shù)引起國際社會高度關(guān)注，也引得無數(shù)科研工作者探索其深層奧義。但是，對于其所蘊含的基礎(chǔ)規(guī)律、控制方法及相關(guān)工程技術(shù)，尤其是國際上常用的微型化細胞原位培養(yǎng)與監(jiān)測設(shè)備存在的不足一直是行業(yè)難以破解的難題。

河海大學(xué)機電工程學(xué)院副教授、碩士生導(dǎo)師朱曉璐提出一系列創(chuàng)新科技，探索了干細胞3D自組裝以及水凝膠材料內(nèi)部3D微納結(jié)構(gòu)對干細胞的力學(xué)和生物學(xué)行為的作用規(guī)律；創(chuàng)新提出了關(guān)于微型化活細胞工作站儀器的關(guān)鍵技術(shù)，形成了微型化細胞培養(yǎng)設(shè)備的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

本源創(chuàng)新 科技成果新發(fā)現(xiàn)

微納生物制造技術(shù)是醫(yī)工交叉領(lǐng)域中的一個重要研究方向。多年來，朱曉璐一直從事微納生物制造等領(lǐng)域研究工作。從事如此專業(yè)性極強的工作，與朱曉璐的專業(yè)素養(yǎng)密不可分。他于2007年和2014年獲東南大學(xué)學(xué)士學(xué)位和博士學(xué)位，并于2011年9月至2013年12月在美國加州大學(xué)洛杉磯分校機械與航空工程系、化學(xué)與分子生物學(xué)系做訪問研究（公派）。

“對因疾病或外傷導(dǎo)致的組織器官的損傷進行修復(fù)、組織和器官微結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵科學(xué)因素確定、以及干細胞力學(xué)及生物學(xué)特性的形成機制和控制技術(shù)等，這些都是微納生物制造技術(shù)的研究目標(biāo)。”朱曉璐解釋道。

“在自然界中，從受精卵的增殖到組織器官的形成，都涉及細胞的自組織過程，而細胞在3D自組織過程中離不開各類精細的細胞外基質(zhì)環(huán)境。水凝膠材料是一種合適的細胞外基質(zhì)材料，這也引起多學(xué)科領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。”朱曉璐坦言：“對于新型細胞外基質(zhì)材料作用規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，以及人工基質(zhì)材料的穩(wěn)定且高度可重復(fù)制備技術(shù)的研發(fā)，是擺在科研人員面前的重大課題。”

朱曉璐在所主持的國家自然科學(xué)基金面上項目和青年項目、江蘇省自然科學(xué)基金項目等的執(zhí)行過程中，通過設(shè)計制備特定的水凝膠基質(zhì)材料，實現(xiàn)了組織微結(jié)構(gòu)的動態(tài)自組織成型過程的調(diào)控；提出采用納米聚簇交聯(lián)法設(shè)計制備水凝膠，發(fā)現(xiàn)了聚簇交聯(lián)水凝膠對干細胞力學(xué)特性的影響作用和規(guī)律，并證實了其理性調(diào)控能力，這對于研究細胞與外基質(zhì)之間力學(xué)作用，以及干細胞治療過程中微循環(huán)改善等提供了新的技術(shù)路徑。此外，定量設(shè)計的聚簇交聯(lián)水凝膠由于其微觀非勻質(zhì)特性，可以支持更高的細胞遷移速度，增強遷移的有效支持時間段取決于合理和精心調(diào)節(jié)的微觀剛度分布，且此研究支持在生物材料領(lǐng)域廣泛適用的異質(zhì)交聯(lián)水凝膠中細胞遷移速度的合理控制。相關(guān)的成果發(fā)表于Biofabrication， Advanced Materials Interfaces， Journal of Biological Engineering等本領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊及國際專著等。

“這些重要研究結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)工交叉研究方向上啟發(fā)了自己的研究興趣并打下后續(xù)研究的基礎(chǔ)。這段經(jīng)歷也使得我開始學(xué)會如何從本源問題上去創(chuàng)新，從而不斷的走出之前的固有思維框架；同時也盡力克服各方面困難，以己有限之力探求領(lǐng)域內(nèi)研究進步。”面對成果，朱曉璐謙虛道。

走過艱辛探索之路，朱曉璐在學(xué)術(shù)等方面做出了卓著貢獻。在本領(lǐng)域國際專業(yè)期刊、中國科學(xué)E輯， 微納電子技術(shù)等及重要學(xué)術(shù)會議上已發(fā)表論文30多篇，授權(quán)發(fā)明專利31項，公開8項，主著國外學(xué)術(shù)專著1部，參編國外科技專著1部。2022年被授予國際科學(xué)組織Vebleo協(xié)會會士。2017年入選河海大學(xué)“大禹學(xué)者”計劃（第四層次）；2018年入選江蘇省科協(xié)青年科技人才托舉工程。

技術(shù)革新 實現(xiàn)微型化活細胞工作站產(chǎn)業(yè)化

“細胞培養(yǎng)設(shè)備在生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)交叉技術(shù)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，主要表現(xiàn)為常規(guī)培養(yǎng)箱、載物臺培養(yǎng)器、籠式載物臺培養(yǎng)箱、以及活細胞工作站等形式。”朱曉璐同時表示：“目前的載物臺培養(yǎng)器還存在一些問題：高倍鏡工作距離難以縮短以及不便于集成應(yīng)用模塊、溫度的均勻度不夠、氣體的消耗量偏多，多氣體濃度保持的穩(wěn)定性、遠程數(shù)據(jù)共享及隱私保護等方面有所欠缺等。”

科研就是要面對難點，不斷攻克。“載物臺培養(yǎng)器存在的問題，就是我們要攻克的難點。我們通過技術(shù)革新手段，對現(xiàn)有行業(yè)產(chǎn)品的功能體系進行升級再造。這樣，不僅對我們自己實驗室研究工作起到了支撐作用，還通過逐漸優(yōu)化，在現(xiàn)有行業(yè)市場中形成了獨特技術(shù)優(yōu)勢，從而開展產(chǎn)業(yè)化工作。”朱曉璐說。

朱曉璐帶領(lǐng)學(xué)生團隊進行了相關(guān)面向產(chǎn)業(yè)的原位細胞觀測與分析儀器的技術(shù)開發(fā)，研制出了一套精密設(shè)計的包括載物臺培養(yǎng)器、程控?zé)晒夤忾l、各類外部激勵模式（3D基質(zhì)新材料、力學(xué)、生物學(xué)、電磁學(xué)等激勵）的可無人值守的自動化儀器系統(tǒng)。該儀器在細胞培養(yǎng)與原位觀測分析的過程中為細胞生長提供了可人工設(shè)定且可穩(wěn)定維持的微環(huán)境，為細胞體外培養(yǎng)生長和組織器官再生過程提供實時動態(tài)、精細的原位觀測與控制的解決方案，其為生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、工程學(xué)和藥學(xué)交叉領(lǐng)域的科研和產(chǎn)業(yè)進步提供了一套有力的儀器工具。

“本儀器及系統(tǒng)的相關(guān)技術(shù)已經(jīng)申請相關(guān)專利12項（已經(jīng)授權(quán)6項）。能夠與各類常規(guī)細胞培養(yǎng)、3D／4D細胞培養(yǎng)、生物材料界面的細胞響應(yīng)、以及小型模式動物的研究結(jié)合；在各應(yīng)用領(lǐng)域具有普適性和更多靈活性。主要應(yīng)用場所包括醫(yī)藥企業(yè)或生物研發(fā)中心、高校和科研院所、醫(yī)院中心實驗室以及交叉科學(xué)研究實驗室等。”談到儀器系統(tǒng)的應(yīng)用場景，朱曉璐表示其有著許多不同行業(yè)領(lǐng)域的市場需求。

“‘微型化活細胞工作站’是我們對升級版儀器系統(tǒng)的另一稱謂。它的功能很好地體現(xiàn)了在與活細胞實時動態(tài)監(jiān)測相關(guān)的各技術(shù)領(lǐng)域的實用價值。”朱曉璐信心滿滿地說：“儀器可在體外構(gòu)建精準(zhǔn)、長期穩(wěn)定的細胞生存／測試環(huán)境，對活細胞進行原位的顯微追蹤成像，在明場或者熒光下實時監(jiān)測活細胞的粘附、增殖、遷移等，同時進行細胞圖像分析，由此探索細胞在所設(shè)定微環(huán)境或外部刺激下的各類行為規(guī)律。”

朱曉璐團隊所研發(fā)的微型化活細胞工作站可廣泛應(yīng)用于目前主流生物顯微鏡系統(tǒng)、體式顯微鏡、激光共聚焦顯微鏡或與其他儀器結(jié)合使用，適用領(lǐng)域?qū)拸V。

一切過往，皆為序章。隨著微納生物制造技術(shù)的不斷創(chuàng)新和發(fā)展，朱曉璐和他的團隊定會給我們帶來更多的科技新發(fā)現(xiàn)。（文／張霞）

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