21世紀經(jīng)濟報道記者 季媛媛 上海報道隨著中外藥企持續(xù)發(fā)力研發(fā)，目前全球細胞治療賽道加速迎來收獲期。

近日，復(fù)星凱特宣布CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達?）用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的上市注冊申請于近日獲國家藥監(jiān)局附條件批準。這也標志著奕凱達?二線適應(yīng)癥正式上市。隨后，國家藥監(jiān)局批準了馴鹿生物申報的靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（商品名：?？商K?）上市，用于治療既往經(jīng)過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。這是首款在國內(nèi)獲批的BCMA靶向CAR-T療法，也是國內(nèi)首款自主研發(fā)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

【資料圖】

除了在腫瘤領(lǐng)域接連迎來獲批上市，細胞治療也在糖尿病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破。美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）日前宣布批準了CellTrans公司開發(fā)的同種異體胰島細胞療法Lantidra上市，用于治療I型糖尿病。根據(jù)公開資料，Lantidra是一種單次輸注藥物，將供體胰腺細胞輸送到肝臟主靜脈。接受這種治療的患者必須服用免疫抑制藥物，以防止他們的免疫系統(tǒng)損害分泌胰島素的供體細胞。目前，Lantidra被批準用于那些盡管進行了嚴格的糖尿病管理但仍反復(fù)出現(xiàn)嚴重低血糖的1型糖尿病患者。

在該消息公布后不久，禮來與其糖尿病細胞治療合作伙伴Sigilon Therapeutics共同宣布，禮來將以逾3億美元的價格收購后者。而Sigilon這家公司就是致力于為各種急性和慢性疾病患者開發(fā)功能性治愈療法。

從跨國糖尿病巨頭禮來的布局來看，細胞療法在糖尿病市場前景可觀。華中科技大學(xué)血液病學(xué)研究所副所長梅恒在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，細胞療法在代謝性疾病具有較大的市場潛力。

“糖尿病都是胰島細胞出了問題，胰島細胞不管是哪種類型里面也涉及到免疫功能的異常，如果把免疫功能細胞打掉，讓它胰島功能重建，代謝性疾病也是有效治療。如果說在上個世紀抗體藥物改變了治療方式，那么這個年代，精準的過繼性細胞免疫療法可能會帶來治療上新的突破?！泵泛阏f。

糖尿病迎來細胞療法

糖尿病是導(dǎo)致全球死亡和殘疾的第八大原因，影響著各國、各年齡組和不同性別人群，該病患者數(shù)量在全球呈指數(shù)級增長的現(xiàn)狀正為全世界公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來迫切挑戰(zhàn)。

英國《柳葉刀》周刊和《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)雜志》最近發(fā)表的針對全球和美國糖尿病問題的系列文章指出，到2050年，全球糖尿病患者預(yù)計突破13.1億，這將在未來數(shù)十年產(chǎn)生持久影響，全球包括種族和地理區(qū)域等方面的結(jié)構(gòu)性不平等正迅速加劇這一危機。作為全球重大公共衛(wèi)生問題，糖尿病給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負擔(dān)。另據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的數(shù)據(jù)顯示，2021年糖尿病導(dǎo)致的全球衛(wèi)生支出約為9660億美元；預(yù)計到2045年，這一數(shù)字將超過10540億美元。

I型糖尿病是一種慢性疾病，通常在兒童和年輕人中發(fā)生，是由于自身免疫系統(tǒng)攻擊胰島素產(chǎn)生細胞，導(dǎo)致胰島素的缺乏而引起。目前，一些I型糖尿病患者使用胰島素防止出現(xiàn)高血糖時，往往會糾正到過低的血糖水平，從而導(dǎo)致患上低血糖癥。還有一些人可能會出現(xiàn)無意識的低血糖癥，即無法注意到血糖下降，因此無法采取干預(yù)措施以阻止血糖進一步下降。

根據(jù)FDA生物制品評估和研究中心的Peter Marks在一份新聞稿中所說，患者嚴重低血糖非常危險，可能會導(dǎo)致意識喪失或癲癇發(fā)作從而造成傷害。基于此，F(xiàn)DA批準的首個治療I型糖尿病的細胞療法，有望為I型糖尿病患者和復(fù)發(fā)性嚴重低血糖患者提供更多治療選擇，以幫助患者達到理想控糖水平。

公開信息顯示，Lantidra細胞療法是供體提供胰腺組織，然后將胰島細胞分離純化，目前臨床上90%的胰島移植手術(shù)方式是經(jīng)皮肝門靜脈穿刺，將胰島細胞注入其內(nèi)，肝臟是這些移植物的新家，存活的胰島細胞可以自主調(diào)節(jié)血糖水平。術(shù)后要進行免疫抑制治療。

而FDA獲批Lantidra細胞療法上市主要基于兩項臨床試驗。在這兩項試驗中，30名參與者接受了1至3次藥物注射。其中大約70%的人在1年或更長時間內(nèi)不再需要注射胰島素、30%的人在5年以上的時間內(nèi)不再需要注射胰島素。

在Lantidra獲批上市之際，不少企業(yè)也在加速布局。美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗注冊網(wǎng)站ClinicalTrials顯示，截至目前，全球范圍內(nèi)正在開展的糖尿病細胞療法臨床試驗數(shù)量多達351個。

其中，禮來的合作伙伴Sigilon Therapeutics就是強勁的布局者之一。早在2018年，禮來方面就向Sigilon提供了6300萬美元的前期投資和股權(quán)投資，將其研究性療法開發(fā)成I型糖尿病的功能性治療，而SIG-002就是禮來和Sigilon合作的主要資產(chǎn)，預(yù)計將在今年完成IND前的驗證研究，并在2024年提交IND。

而根據(jù)此次公開的收購條款，禮來將以每股14.92美元的價格收購流通股票，外加每股111.64美元收購不可交易的有價值權(quán)利，交易總額超過3億美元。消息公布后，Sigilon的股價在盤前飆升了470%。該交易預(yù)計將在今年第三季度完成。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道表示，考慮到2021年我國糖尿病藥物市場已達到約670億元的規(guī)模，跨國藥企掘金I型糖尿病市場的前瞻性值得肯定。面對糖尿病領(lǐng)域巨大且未被滿足的治療需求，糖尿病患者需要“更好的藥物”。但由于細胞治療藥物價格較為高昂，一邊是高昂的定價體系，另一邊則是龐大的市場需求，身為高價藥如何落地商業(yè)化，進一步搶占市場份額，也將成為企業(yè)后續(xù)需要關(guān)注的重點。

創(chuàng)新療法落地商業(yè)化難度大

在糖尿病布局上，禮來除了在加碼細胞治療領(lǐng)域，還手握Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替爾泊肽）、Humulin（重組人胰島素）、Humalog（賴脯胰島素）、Jardiance（恩格列凈）等產(chǎn)品。根據(jù)禮來公布的2022年財報數(shù)據(jù)顯示，公司全年總營收285.41億美元，同比增長1%。糖尿病業(yè)務(wù)產(chǎn)品組合貢獻138.29億美元營收，占禮來總收入的48.5%。

但需要注意的是，禮來GLP-1受體激動劑度拉糖肽增速較2021年有所下滑，遜色于其競品的諾和諾德GLP-1業(yè)務(wù)全年收入833.71億丹麥克朗（約合122.44億美元），同比增長56%。如此也有業(yè)內(nèi)人士分析認為，預(yù)計到2030年，I型糖尿病市場規(guī)模將超過70億美元，禮來自然不會缺席，而布局細胞治療也將成為禮來糖尿病新的市場增長點。

不過，細胞治療市場并非想象中那么容易。談及細胞治療市場前景，有藥企高管在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，在臨床治療領(lǐng)域，細胞治療肯定是會成為越來越主流的治療方式，但當(dāng)前行業(yè)發(fā)展還處于比較前期的階段。細胞治療是一個技術(shù)復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，相對個性化的治療手段，對于患者的可及性和未來整個市場的規(guī)模還存在一些不確定性。

弗若斯特沙利數(shù)據(jù)也指出，2015年以來，全球細胞治療行業(yè)開始高速發(fā)展。從2016年到2020年，市場規(guī)模從5040萬美元增長到20.8億美元，預(yù)計到2025年，全球細胞治療市場規(guī)模將達到近305.4億美元。雖然國內(nèi)開展臨床研究很多，但在中國上市并獲得商業(yè)化的產(chǎn)品較少，這也反映出研究與產(chǎn)出的不平衡。

另據(jù)沙利文統(tǒng)計，截至2022年11月底，國家藥品監(jiān)督管理局已批準超過200個細胞基因治療新藥臨床試驗許可（IND），但僅少數(shù)推進至注冊臨床II期或關(guān)鍵性臨床研究階段。細胞治療藥物的適應(yīng)癥分布也集中癌癥領(lǐng)域，如何在競爭中脫穎而出，快速推進注冊臨床研究并實現(xiàn)未來商業(yè)化成功是眾多企業(yè)需要思考的重要問題。

“從研發(fā)管線來看，醫(yī)藥行業(yè)約有13%的產(chǎn)品是屬于細胞治療，但是現(xiàn)有產(chǎn)品數(shù)量不足1%，該行業(yè)還處于快速增長階段，這是繼小分子和大分子之后的一個跨時代大品類。例如，我們也需要注意，細胞治療產(chǎn)品想要做大，在新的適應(yīng)癥以及工藝創(chuàng)新上還需進一步突破?！痹撍幤蟾吖軓娬{(diào)，細胞治療費用依舊很高，提高患者的用藥可及性依舊是一大方向。接下來，如何拓寬市場應(yīng)用前景也需要進一步關(guān)注，行業(yè)需要進一步在腫瘤的基礎(chǔ)上探索更多疾病領(lǐng)域的發(fā)展可能。

此外，上海藥品審評核查中心副主任李香玉此前也指出，細胞治療產(chǎn)品已經(jīng)走過了業(yè)內(nèi)人士對其安全性、有效性質(zhì)疑的階段，在企業(yè)研發(fā)的細胞基因治療產(chǎn)品在安全性、有效性得以提升后，近幾年基因治療產(chǎn)品的獲批數(shù)量有所增加。而現(xiàn)有細胞治療市場已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化上市的絕大部分細胞治療產(chǎn)品針對的靶點較為集中，如此也使得差異化的靶點產(chǎn)品備受關(guān)注。

“需要注意的是，針對細胞基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管，國家層面的標準規(guī)范也日趨嚴格。例如，細胞治療產(chǎn)品的GMP和傳統(tǒng)的生物制品相比具有一定的特殊性，如一次性設(shè)備比較多，生產(chǎn)過程中要重點考慮剪切力，此外，細胞穩(wěn)定性、工藝穩(wěn)定性、供體的變異性都需要予以考慮?！崩钕阌駨娬{(diào)。

面對這些情況，企業(yè)如何應(yīng)對？上述分析師也指出，中國細胞治療產(chǎn)品之所以無法成為紅海市場還在于相對抗體藥物和化學(xué)靶向藥而言，研發(fā)壁壘較高。而是在申報注冊臨床-注冊臨床-獲批上市等各個環(huán)境都會面臨工藝壁壘，這也使得不少藥企因為工藝不過關(guān)最終在審評環(huán)節(jié)終止，如此也浪費了不少精力和資源。此外，目前細胞治療整體的滲透率比預(yù)期較高，但是整體滲透率依舊很低，企業(yè)布局這一賽道仍需做好全方位的考量。

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