編者按：本文作者M(jìn)ia 王璟晗，動(dòng)脈網(wǎng)獲權(quán)轉(zhuǎn)載。

能不能用一句話對(duì)行業(yè)外的人簡(jiǎn)單介紹一下自己的領(lǐng)域呢？

我們研究的領(lǐng)域是大腦疾病的藥物開(kāi)發(fā)，開(kāi)發(fā)的過(guò)程用到干細(xì)胞、基因編輯和基因工程技術(shù)建立人類大腦的疾病模型，用這個(gè)模型來(lái)了解疾病機(jī)理，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行有針對(duì)性的藥物開(kāi)發(fā) (drug discovery)。

能否請(qǐng)您對(duì)兒童腦部疾病其治療的手段進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的科普然后在相關(guān)的治療手段中，基因治療又起到了什么樣的作用?

兒科腦部疾病種類繁多，其中很大一部分屬于神經(jīng)發(fā)育疾病，即大腦在發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生的疾病，它們與老年癡呆癥、帕金森這種神經(jīng)退行性疾病是不一樣的。退行性疾病可能是由一生的時(shí)間跨度里各種各樣的環(huán)境因素，如飲食，睡眠、壓力所導(dǎo)致的。但神經(jīng)發(fā)育疾病主要是與基因相關(guān)，一般而言在出生頭幾年就會(huì)發(fā)生，它們大部分情況下環(huán)境因素的作用比較小，主要是由于單基因突變，或是相互作用的若干基因所導(dǎo)致的這種疾病。

兒科腦科疾病包含的面較廣，比如自閉癥、多動(dòng)癥、精神分裂癥、抑郁癥等等，與很多其他疾病相比，腦科疾病總體而言藥物和治療方案相對(duì)比較少，因?yàn)閹讉€(gè)原因：其一，藥物不容易送進(jìn)大腦，其二，大腦的精細(xì)程度極高，這一點(diǎn)與肝臟、腎臟不同。因此遇到腦科疾病，有時(shí)候是吃藥緩解癥狀，比較嚴(yán)重的情況比如癲癇和腦瘤，必須進(jìn)行非常精細(xì)的神經(jīng)外科手術(shù)。兒童的大腦還處于生長(zhǎng)階段，是非常脆弱的一個(gè)器官。所以總的來(lái)說(shuō)，我們能夠做的治療大大不足，有很大的未竟的醫(yī)療需求。

在美國(guó)最新的統(tǒng)計(jì)是大概每六個(gè)小孩中就有一個(gè)會(huì)有神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的疾病，發(fā)病率相當(dāng)高，覆蓋的人群非常廣。這類疾病有各種形式， 不同的嚴(yán)重程度。重一點(diǎn)的情況會(huì)造成腦癱、大腦畸形、發(fā)育不足等結(jié)構(gòu)性的問(wèn)題。稍微輕一點(diǎn)的形式表現(xiàn)在神經(jīng)之間的連接或者是基因的表達(dá)的層面出了問(wèn)題。

神經(jīng)發(fā)育疾病迄今為止的治療方案非常有限?；虔煼m然有一次治療痊愈的可能性，但目前應(yīng)用在腦科疾病的治療方面還有很大的技術(shù)障礙。一個(gè)主要的難點(diǎn)是如何把基因療法遞送送到大腦里面去并且覆蓋到足夠多的腦組織。大腦里有各種細(xì)胞，如何能夠靶向治療到疾病相關(guān)的細(xì)胞類型，在那個(gè)細(xì)胞類型里面如何消除致病基因?qū)е碌母鞣N問(wèn)題，這每一步都有很大的難度?；虔煼ㄔ谶^(guò)去的十年進(jìn)展特別迅速。但是迄今為止，基因療法在臨床上還沒(méi)有達(dá)到可以準(zhǔn)確定位到目標(biāo)基因并加以修改從而治療疾病的地步。

對(duì)于您所在的整個(gè)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，終極目標(biāo)是什么？您自己在這個(gè)領(lǐng)域做出過(guò)哪些貢獻(xiàn)？

我們把這個(gè)目標(biāo)細(xì)分一下：神經(jīng)發(fā)育疾病在大部分情況下是兒童在發(fā)育過(guò)程中由于基因突變產(chǎn)生的問(wèn)題。該突變可能是從受精卵開(kāi)始就攜帶的，但因?yàn)樵陬^一兩年兒童一般不會(huì)與外界有太多交流，自閉癥的癥狀就很難發(fā)現(xiàn)一般在兩三歲的時(shí)候才會(huì)被發(fā)現(xiàn)和確診。

而在三歲或者更晚的時(shí)候再用藥物或者基因療法真的可以把這個(gè)病因根除，它是否可以把失去的時(shí)間補(bǔ)回來(lái)，這是很一個(gè)很重要的問(wèn)題。因?yàn)榇竽X是不斷在發(fā)育中的，在過(guò)了腦發(fā)育時(shí)間段之后還能不能之后再恢復(fù)，這就是個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題了。一種傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為大腦發(fā)育有一個(gè)很短的 critical period (重要時(shí)期)，在此期間，神經(jīng)元發(fā)育，神經(jīng)連接形成，各種基本功能形成。所以一旦由于大腦疾病影響了發(fā)育，錯(cuò)過(guò)再無(wú)回復(fù)的可能。

近十幾年，基因工程小鼠疾病模型的研究表明神經(jīng)種發(fā)育疾病并非不可逆轉(zhuǎn)。在成年期間通過(guò)對(duì)基因突變的修補(bǔ)可以一定程度上移除病因并改善病情。如果我們把整個(gè)大腦比作一把吉他，患有自閉癥或者其他發(fā)育疾病的患兒的大腦并不是一個(gè)被砸碎的吉他，而只是沒(méi)有調(diào)得很準(zhǔn)的一把吉他。所以只要找到合適的地方調(diào)一下音，就有可能實(shí)現(xiàn)基本功能的恢復(fù)。十幾年前，這還只是一個(gè)猜想，現(xiàn)在已經(jīng)慢慢地形成了一個(gè)共識(shí)，研究者們看到了比較多的疾病，都有足夠的方法可以在老鼠或者其他的臨床前模型上面實(shí)現(xiàn)恢復(fù)，所以開(kāi)始覺(jué)得這個(gè)是一個(gè)可行的事情。

除此以外，及早診斷也是一件非常重要的事情，而近些年這成為了可能，這是由于一些基因測(cè)序越來(lái)越便宜，還有很多測(cè)序診斷是保險(xiǎn)可以覆蓋的，它們能夠?qū)ι窠?jīng)發(fā)育疾病進(jìn)行有效的診斷，一旦找到一個(gè)基因突變，我們能知道它會(huì)與哪些疾病相關(guān)，診斷的準(zhǔn)確性可以增加很多。

其二，這一基因突變會(huì)對(duì)患兒的發(fā)育產(chǎn)生什么程度的影響，他在什么年紀(jì)可能需要哪些方面的介入或者治療，可能會(huì)產(chǎn)生哪方面的效果，都開(kāi)始可以比較好的預(yù)測(cè)，目前我們對(duì)于各種疾病的細(xì)分類型以及其中每一種疾病的后續(xù)發(fā)展規(guī)律和所需療法，都是有整理出一套大數(shù)據(jù)，并且通過(guò)這種基因診斷，病人家屬也可以組織起來(lái)，形成基金會(huì)或者互助會(huì)這樣的團(tuán)體，大家可以交流經(jīng)驗(yàn)，集中力量去募捐，或者支持相關(guān)研究機(jī)構(gòu)?？偨Y(jié)一下，近五年十年，這樣的趨勢(shì)愈發(fā)明顯，即更早的診療、更準(zhǔn)確的診療。

相關(guān)的基因治療是否會(huì)帶來(lái)一些倫理問(wèn)題呢？

基因治療在大部分情況下并不是指的在胚胎階段進(jìn)行治療，而是體細(xì)胞治療。他們兩者的區(qū)別在于，胚胎治療就是比如在一開(kāi)始就把精子、卵子或者受精卵的基因給改了，從而改造你每一個(gè)細(xì)胞，包括生殖細(xì)胞，都會(huì)帶有修改的痕跡，這個(gè)叫生殖細(xì)胞的基因編輯。還有一種叫體細(xì)胞基因編輯，比如患者有大腦疾病，這個(gè)突變可能全身都有，然后我們通過(guò)基因編輯來(lái)針對(duì)性地治療疾病，只需要針對(duì)某一器官改變很小的一部分突變基因，而全身的其他細(xì)胞我們并不會(huì)動(dòng)，等到相關(guān)的技術(shù)更加成熟之后，我們還可以把大腦的部分基因給改正，這和生殖細(xì)胞編輯是完全不一樣的概念。

體細(xì)胞編輯就只會(huì)改變這一個(gè)病人，完全不可能傳到下一代去，但是生殖細(xì)胞編輯就會(huì)導(dǎo)致這樣的結(jié)果，因?yàn)榫庉嫷慕Y(jié)果會(huì)在那個(gè)人的所有細(xì)胞里存在，并且存在于各個(gè)生長(zhǎng)階段，并且也會(huì)影響這個(gè)人的所有后代，所以這已經(jīng)不僅僅是一個(gè)醫(yī)療問(wèn)題了，甚至可以說(shuō)是公共衛(wèi)生問(wèn)題，因?yàn)樯臣?xì)胞基因編輯的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生代際遺傳，這是個(gè)非常復(fù)雜的一個(gè)社會(huì)議題，而且很可能會(huì)加劇社會(huì)不公平。

比如某個(gè)基因可能導(dǎo)致小孩生下來(lái)在三歲之前就會(huì)死亡，那我們?cè)谟心芰Φ那疤嵯驴隙☉?yīng)該改這個(gè)基因。但是如果這個(gè)基因只是會(huì)導(dǎo)致個(gè)小孩兒長(zhǎng)得矮小，這個(gè)是我們是不是也要改呢？那如果只是希望孩子體格健壯呢？如果希望孩子長(zhǎng)紅頭發(fā)，或者提高上大學(xué)的幾率呢？這顯然是越界的。所以這其中的度在哪里也是一個(gè)非常值得討論的問(wèn)題。

近幾年大火的人工智能有沒(méi)有可能在某些方面助力兒童腦部疾病的治療？

當(dāng)然可以，人工智能是個(gè)通用技術(shù)，很多地方它都可以用起來(lái)，比如各種腦部疾病的分型版，例如自閉癥，它是一個(gè)很大的范圍，這里面有嚴(yán)重程度的區(qū)分，有病因的區(qū)分的，人工智能技術(shù)在區(qū)分疾病分型方面可以起到很大的作用，例如基因型和表達(dá)型，就是他這這兩個(gè)分析方面的話，都可以用到一些大數(shù)據(jù)，結(jié)合人群，提煉一些可以分析用的框架。

這些框架目前只是存在于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和診斷中，醫(yī)生們經(jīng)驗(yàn)豐富，水平很高，但是通常也只能在某一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域內(nèi)做到專業(yè)，不可能做到各式各樣的疾病都可以診斷，甚至可以說(shuō)對(duì)于一些比較冷門(mén)的疾病類型，經(jīng)驗(yàn)豐富的老醫(yī)生可能也會(huì)在教科書(shū)之外第一次遇到，但人工智能就有可能做到這種通才、全才的程度。目前由于疾病細(xì)分種類的繁多，不可能每一家醫(yī)院都有相關(guān)的專家，因此通過(guò)人工智能進(jìn)行一個(gè)初級(jí)的診斷和分類，再去相關(guān)的醫(yī)院找該領(lǐng)域的專家門(mén)診，就可以給患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的便利。

兒童的腦部疾病相比于成年人而言有哪些特殊性呢？

通常來(lái)說(shuō)，兒童的疾病治療相比于成年人而言有著更高的要求，因?yàn)閮和纳眢w比較小，體質(zhì)相對(duì)較弱，而且大腦還是處于發(fā)育階段，所以使用任何一種藥物的時(shí)候，肯定不能只考慮它治病的作用，還應(yīng)該考慮它的副作用。開(kāi)發(fā)兒童的藥物方案的安全標(biāo)準(zhǔn)就要高很多，而且腦科疾病的藥物和治腫瘤的藥物有所不同，腫瘤藥物只需要在一個(gè)或幾個(gè)療程就把腫瘤給抑制住就可以了，但很多腦部疾病的藥物需要長(zhǎng)期服用，所以這進(jìn)一步提高了對(duì)藥物安全性的要求，對(duì)于不同體質(zhì)的患兒，都不能有太強(qiáng)的副作用。所以說(shuō)，怎么能夠降低副作用，怎么把藥物送進(jìn)大腦里去，怎么準(zhǔn)確地進(jìn)行治療，這都是制藥的時(shí)候需要達(dá)到的要求。

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