21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道 日前，2023年國(guó)家醫(yī)保目錄調(diào)整正式啟動(dòng)，在此之前，基藥目錄調(diào)整、第九批集采也箭在弦上……在系列政策的推動(dòng)下，創(chuàng)新變革、轉(zhuǎn)型升級(jí)成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)所在。

中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在2015年開始的新一輪藥品監(jiān)管制度改革中發(fā)生了巨大的變化。無(wú)論是從客觀數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析上，還是從主觀感受上來(lái)看，業(yè)內(nèi)外都能明顯地感受到中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的翻天巨變。特別是在創(chuàng)新藥研發(fā)這一藥品供給端的變化，其顯著性顯而易見。從宏觀趨勢(shì)來(lái)看，中國(guó)近10年的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了快速的發(fā)展和升級(jí)。在過去10年中，中國(guó)無(wú)論創(chuàng)新藥項(xiàng)目的數(shù)量和臨床試驗(yàn)數(shù)量都大幅增加，同時(shí)在靶點(diǎn)的創(chuàng)新性、藥物形態(tài)和技術(shù)的多樣性方面也有了顯著的提高。這些變化使得中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在國(guó)際上的地位逐漸提升。

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從具體數(shù)據(jù)來(lái)看，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在近10年中取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。例如，自2015年以來(lái)，中國(guó)藥品審評(píng)審批制度的改革使得藥品審批時(shí)間大大縮短，創(chuàng)新藥上市時(shí)間也得到了顯著縮短。同時(shí)，中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在臨床試驗(yàn)和藥品注冊(cè)等方面的數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)出了逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

近日，在2023米思會(huì)上，國(guó)家藥監(jiān)局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所黨委書記林建寧表示，據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，2022年與2019年相比，全國(guó)規(guī)模以上醫(yī)藥制造業(yè)企業(yè)營(yíng)業(yè)收入增加5202.8億元，三年年復(fù)合增長(zhǎng)率為6.8%；利潤(rùn)總顏增加1169.2億元，三年復(fù)合增長(zhǎng)率為11.2%；出口交貨值增加1171.8億元，三年復(fù)合增長(zhǎng)率為22.3%。中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在大變局中彰顯朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)的特質(zhì)。

高質(zhì)量的創(chuàng)新產(chǎn)品及充裕的現(xiàn)金流是醫(yī)藥企業(yè)持續(xù)發(fā)展的生命線，2023年已然開過半，大浪淘沙始見金，在競(jìng)爭(zhēng)激烈、富有挑戰(zhàn)的醫(yī)藥市場(chǎng)中，市場(chǎng)更關(guān)注哪些企業(yè)和賽道？在各種不確定的因素影響下，哪些企業(yè)才能經(jīng)受市場(chǎng)的考驗(yàn)？

藥品審評(píng)申報(bào)進(jìn)入良性循環(huán)

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，從2013至2022年間國(guó)內(nèi)申報(bào)上市受理號(hào)的申報(bào)類型發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新藥/原研藥與改良型新藥在申報(bào)上市的受理號(hào)中的占比提升非常明顯，由2013年的不足5%，上升至如今每年申報(bào)上市的受理號(hào)中10%至20%的比例為創(chuàng)新藥或改良型新藥。特別是化學(xué)創(chuàng)新藥/原研藥的占比，2016年以后較2015年以前增長(zhǎng)了5-10倍。

此外，過去10年，CDE累積承辦化藥和生物藥1類新藥申請(qǐng)5752件。在2015年藥政改革啟動(dòng)之后，創(chuàng)新藥IND申報(bào)數(shù)量隨著激勵(lì)政策的逐漸明朗開始增加，在2017年出現(xiàn)了大幅增長(zhǎng)的拐點(diǎn)，并且國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的申報(bào)數(shù)量增長(zhǎng)明顯。2020年起，生物藥1類新藥申請(qǐng)出現(xiàn)明顯增加。而從首次提交IND的藥物的類型上看，化學(xué)小分子藥物研發(fā)仍然是主流，近10年都超過了50％，但是整體趨勢(shì)上看，生物藥創(chuàng)新藥IND數(shù)量出現(xiàn)明顯抬頭，主要是國(guó)內(nèi)企業(yè)在細(xì)胞療法、基因療法、小核酸藥物等前沿療法上緊跟國(guó)際前沿，維持著較高的熱度，截至2022年，生物創(chuàng)新藥與小分子創(chuàng)新藥首次IND的占比已經(jīng)接近1:1。

隨著創(chuàng)新藥IND申報(bào)的不斷增加，進(jìn)入臨床階段的新藥數(shù)量也有明顯提升。米內(nèi)網(wǎng)臨床試驗(yàn)公示庫(kù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2017年之后在CFDA臨床試驗(yàn)公示平臺(tái)登記開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量上了一個(gè)新臺(tái)階，尤其是2021年1/2/3期臨床試驗(yàn)登記數(shù)達(dá)到1418，同比增長(zhǎng)超過40%，2022年臨床試驗(yàn)登記數(shù)亦超過1400個(gè)，形成新常態(tài)。

從試驗(yàn)階段來(lái)看，核心臨床研究（以申報(bào)上市為目的的藥物臨床試驗(yàn)）占比越來(lái)越大。近十年國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)量的快速增長(zhǎng)，離不開全球生物醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，以及中國(guó)的政策支持和充滿創(chuàng)新活力的研發(fā)環(huán)境，同時(shí)也反映了中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥物研發(fā)管線的貢獻(xiàn)。

2013年至2022年期間在CFDA臨床試驗(yàn)公示平臺(tái)登記開展的1-3期藥物臨床試驗(yàn)涉及的適應(yīng)癥TOP10中，有7個(gè)是腫瘤相關(guān)的適應(yīng)癥，圍繞TOP10適應(yīng)癥開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量，占臨床試驗(yàn)總數(shù)的55%。中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)中有相當(dāng)一部分是在針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌等高發(fā)疾病，同時(shí)也有越來(lái)越多的創(chuàng)新藥企在基因治療、免疫治療等領(lǐng)域進(jìn)行探索。

而中國(guó)新藥研發(fā)的蓬勃發(fā)展離不開本土企業(yè)的積極參與。最近十年，中國(guó)仍舊處于由快速跟進(jìn)向漸進(jìn)式創(chuàng)新轉(zhuǎn)變階段，頭部企業(yè)效應(yīng)逐步顯現(xiàn)。我們整理出近10年創(chuàng)新藥申報(bào)數(shù)量最多的前30位中國(guó)藥企，這些企業(yè)申報(bào)的創(chuàng)新藥品種數(shù)量占近10年所有企業(yè)申請(qǐng)創(chuàng)新藥（含進(jìn)口）數(shù)量的25%，其中恒瑞申報(bào)了130多個(gè)品種，數(shù)量上遙遙領(lǐng)先于其他企業(yè)。除傳統(tǒng)的bigpharma企業(yè)，近年來(lái)新興的biotech企業(yè)如君實(shí)、貝達(dá)、百濟(jì)神州、歌禮、百奧泰、復(fù)宏漢霖、康方生物等日益成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的中堅(jiān)力量。

另外，近十年，中國(guó)首次IND的1類新藥以小分子藥物為主，從2016年開始單抗類藥物占比突破10%之間，2017年細(xì)胞治療藥物嶄露頭角并在2018年占比超過10%%，近幾年雙抗，抗體偶聯(lián)藥物以及融合蛋白等新興療法占比逐漸增大。

在系列政策的推動(dòng)下，醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新變革、轉(zhuǎn)型升級(jí)成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)所在。鑒于此，米內(nèi)網(wǎng)在會(huì)上發(fā)布了“2022年度中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)系列榜單”。其中，在2022年度中國(guó)化藥企業(yè)TOP100排行榜上，恒瑞醫(yī)藥、中國(guó)生物制藥、上海醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、齊魯制藥、復(fù)星醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、科倫藥業(yè)、健康元藥業(yè)、華東醫(yī)藥依次位列榜單前十；廣藥集團(tuán)、華潤(rùn)三九、中國(guó)中藥、步長(zhǎng)制藥、以嶺藥業(yè)位居2022年度中國(guó)中藥企業(yè)TOP100排行榜前五；百濟(jì)神州、智飛生物、長(zhǎng)春高新位居2022年度中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)TOP20排行榜前三。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖指出，在當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境下，藥企正走向國(guó)際化發(fā)展的方向，在此過程中也需要注意，進(jìn)一步提升臨床試驗(yàn)監(jiān)管水平，使得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步得到國(guó)際認(rèn)可。

具體而言，一方面，需要推動(dòng)臨床試驗(yàn)監(jiān)管流程數(shù)字化。我國(guó)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)已經(jīng)處于世界前列，但是并未與臨床研發(fā)有效結(jié)合建立臨床實(shí)施申報(bào)體系和臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)，確保數(shù)據(jù)可追潮和客觀真實(shí)；另一方面，要強(qiáng)化監(jiān)管手段。引入監(jiān)管科學(xué)的相關(guān)專家進(jìn)行固定檢查和不定時(shí)抽查；此外，對(duì)于臨床試驗(yàn)監(jiān)管結(jié)果要透明公開。建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理局每年或每半年向社會(huì)公布當(dāng)期內(nèi)的檢查行動(dòng)以及檢意結(jié)果，并受社會(huì)各界監(jiān)督。

“中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)需要轉(zhuǎn)變思想，從‘接軌國(guó)際’逐步走向‘引領(lǐng)國(guó)際’。但也意味著接下來(lái)，我們面臨的挑戰(zhàn)將會(huì)更嚴(yán)峻?！彼稳鹆卣f。

藥物靶點(diǎn)集中瓶頸仍待打破

2021年熱門靶點(diǎn)有13個(gè)（申報(bào)藥物數(shù)超過5的靶點(diǎn)），2022年有12個(gè)，EGFR和Claudin 18.2在兩年均排進(jìn)前三。腫瘤領(lǐng)域仍是新藥研發(fā)最熱門的疾病領(lǐng)域。排名靠前的靶點(diǎn)主要為腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，例如Claudin18.2、HER2、PD-L1、EGFR等。

通過梳理不難發(fā)現(xiàn)，目前，中國(guó)在研藥物數(shù)量最多的前5靶點(diǎn)是：PD-1/PD-L1、EGFR、HER2、CD19和GLP-1。中國(guó)在研前3靶點(diǎn)PD-1/PD-L1、EGFR、HER2和全球在研前3靶點(diǎn)一致，中國(guó)藥物研發(fā)腳步緊跟全球趨勢(shì)。全球在研藥物數(shù)量前10的靶點(diǎn)，囊括中國(guó)在研藥物數(shù)量最多的前5靶點(diǎn)。

腫瘤領(lǐng)域一直是新藥研發(fā)的重點(diǎn)領(lǐng)域，從2016年開始，腫瘤領(lǐng)域逐年占比均超過50%，早期研發(fā)的產(chǎn)品仍然以me-too產(chǎn)品為主，但近年來(lái)隨著研發(fā)實(shí)力的提高，創(chuàng)新藥開發(fā)模式也在發(fā)生改變，具有FIC（first-in-class）潛質(zhì)的產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。當(dāng)然，這種趨勢(shì)轉(zhuǎn)變也不能一概而論，中國(guó)創(chuàng)新藥真正意義上的全球首創(chuàng)性藥物仍然不足。FIC在小分子領(lǐng)域可能會(huì)因?yàn)榧っ傅倪x擇性差異導(dǎo)致多靶點(diǎn)藥物的出現(xiàn)，從而提高了FIC藥物數(shù)據(jù)；抗體領(lǐng)域，隨著技術(shù)進(jìn)步，雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)的組合抗體也在一定程度上提高了FIC藥物數(shù)量。不過，先進(jìn)技術(shù)型的創(chuàng)新藥物占比不斷提高也是事實(shí)。

為了鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)，中國(guó)政府在審批方面加快了速度，1類新藥的審評(píng)時(shí)長(zhǎng)明顯縮短，CDE的審評(píng)效率大幅提高，2018年后1類新藥的獲批數(shù)量增長(zhǎng)明顯，中位審評(píng)時(shí)長(zhǎng)為418-587天，平均獲批時(shí)間在2年內(nèi)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在年度報(bào)告中指出，2022年中國(guó)創(chuàng)新藥的審批時(shí)間平均為17.7個(gè)月，相比2015年的34個(gè)月有了明顯的縮短。

基于此，2013-2022年首次NDA的國(guó)產(chǎn)1類新藥共有138個(gè)，其中，小分子化學(xué)藥87個(gè)，生物藥51個(gè)，生物藥在近三年申報(bào)數(shù)量明顯增加。CDE審評(píng)速度提升后，絕大部分獲批上市品種的審評(píng)時(shí)間在2年內(nèi)，2020年之前NDA的1類新藥絕大部分已經(jīng)獲批上市，2022年申報(bào)的1款藥物在當(dāng)年即獲批上市。

而從首次獲批國(guó)產(chǎn)1類新藥的數(shù)量看，2018以后，國(guó)產(chǎn)1類新藥獲批數(shù)量登上一個(gè)臺(tái)階，從獲批新藥的技術(shù)類型看，獲批數(shù)量最多的依然是小分子化學(xué)藥，約占已獲批總數(shù)的三分之二。小分子藥給藥途徑較多、大多可以細(xì)胞跨膜，通過合理設(shè)計(jì)可跨越血腦屏障、潛在可作用靶點(diǎn)較多，機(jī)制靈活多樣、生產(chǎn)成本相對(duì)較低、質(zhì)量控制相對(duì)較好等特點(diǎn)，使得小分子藥依然是創(chuàng)新藥品中的主流。生物藥方面，除了傳統(tǒng)的疫苗、多肽、單克隆抗體，近年來(lái)開始出現(xiàn)雙抗、ADC、融合蛋白以及細(xì)胞治療產(chǎn)品等新技術(shù)、新療法產(chǎn)品。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)近10年間國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥年度首次申報(bào)與年度首次獲批的情況，NMPA在近10年一共受理了138個(gè)國(guó)產(chǎn)1類新藥的NDA申請(qǐng)，10年間共有85個(gè)國(guó)產(chǎn)1類創(chuàng)新藥獲批，近年來(lái)，提交和獲批的NDA數(shù)量正在穩(wěn)步增長(zhǎng)。尤其藥政改革之后，中國(guó)創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量增加顯著，特別是2021年，當(dāng)年獲批的國(guó)產(chǎn)1類新藥數(shù)量超過了當(dāng)年申請(qǐng)NDA的數(shù)量，成為一個(gè)豐收的大年。

過去10年，中國(guó)創(chuàng)新藥在研究方向上取得了重大突破。從最初的仿制跟隨者，逐漸發(fā)展成為擁有獨(dú)立研發(fā)能力的行業(yè)領(lǐng)袖。這一過程中，許多優(yōu)秀企業(yè)和人才嶄露頭角，如百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物等。這些企業(yè)在研發(fā)上投入巨大，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，為行業(yè)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。與此同時(shí)，中國(guó)創(chuàng)新藥在技術(shù)突破方面取得了顯著進(jìn)展。例如，基因治療、細(xì)胞治療、人工智能等新技術(shù)的應(yīng)用，為疾病治療提供了更多選擇。這些新技術(shù)的研發(fā)和推廣，離不開政策、資金、技術(shù)等多方面的支持。

悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司董事長(zhǎng)于偉仕表示，當(dāng)前，醫(yī)藥行業(yè)正處于創(chuàng)新發(fā)展的階段，生物技術(shù)、人工智能、大數(shù)據(jù)等新興技術(shù)的應(yīng)用為醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇和挑戰(zhàn)的同時(shí)，也對(duì)創(chuàng)新發(fā)展提出了更高的要求。在新周期中，企業(yè)要把握趨勢(shì)、精準(zhǔn)決策、優(yōu)化布局，這樣才能在挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存的行業(yè)大環(huán)境中攻堅(jiān)制勝。

“醫(yī)藥行業(yè)在經(jīng)歷了疫情的磨礪后，一切又重新變得生機(jī)勃發(fā)，一個(gè)新的經(jīng)濟(jì)發(fā)展周期即將到來(lái)。”于偉仕說。

眼下，中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)表現(xiàn)優(yōu)異。隨著醫(yī)藥需求的增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大。同時(shí)，中國(guó)創(chuàng)新藥在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力也在逐步提升。例如，百濟(jì)神州研發(fā)的澤布替尼和石藥集團(tuán)研發(fā)的馬來(lái)酸左旋氨氯地平等產(chǎn)品，已獲得海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，進(jìn)入了全球市場(chǎng)。然而，中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展過程中也存在一些教訓(xùn)。例如，研發(fā)投入過高、創(chuàng)新人才短缺、研發(fā)項(xiàng)目扎堆雷同等問題。

解決這些問題需要政策、企業(yè)、市場(chǎng)等多方面的共同努力。

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