21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 楊坪 深圳報(bào)道

國(guó)產(chǎn)基因測(cè)序儀再現(xiàn)新突破。

近日，21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獲悉，國(guó)內(nèi)第四代基因測(cè)序技術(shù)“獨(dú)角獸”安序源對(duì)外發(fā)布了第四代高通量納米孔基因測(cè)序儀（AXP100-RS），其開機(jī)成本低至百元級(jí)，拉開了測(cè)序行業(yè)低成本長(zhǎng)讀長(zhǎng)發(fā)展的序幕。

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安序源產(chǎn)品總監(jiān)涂浩波指出，該產(chǎn)品在保持長(zhǎng)讀長(zhǎng)、高通量和高精準(zhǔn)度的情況下，兼具超低成本的關(guān)鍵在于公司獨(dú)有的、基于CMOS工藝的大通量芯片，“我們目前已經(jīng)推出了全球唯一量產(chǎn)的12英寸納米孔測(cè)序晶圓，這款芯片進(jìn)入了穩(wěn)定量產(chǎn)的階段，單張芯片的數(shù)據(jù)產(chǎn)出可達(dá)100Gb，單張芯片成本遠(yuǎn)低于100美金，測(cè)序成本低至0.3 美元/Gb。”

值得一提的是，目前主流的第二代基因測(cè)序儀廠商中，以代表性的高通量?jī)x器來(lái)看，Illumina每張芯片價(jià)格在一萬(wàn)美金以上，華大智造（688114.SH）的也在數(shù)千美金。

在部分市場(chǎng)人士看來(lái)，隨著第四代基因測(cè)序儀技術(shù)進(jìn)一步成熟，有望補(bǔ)足第二代測(cè)序儀讀長(zhǎng)短、流程復(fù)雜、儀器體積大等短板，擴(kuò)大測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用規(guī)模，并依托較低的成本進(jìn)一步下沉到基層市場(chǎng)。

基因測(cè)序技術(shù)“四代同堂”

基因作為生命科學(xué)“中心法則”的底層代碼，近年來(lái)，基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈中游和下游的需求持續(xù)增長(zhǎng)，上游的基因測(cè)序儀成為生命科學(xué)領(lǐng)域中最炙手可熱的工具之一。

目前，主流的基因測(cè)序技術(shù)“四代同堂”，并行存在，每種測(cè)序技術(shù)各有所長(zhǎng)，但又各有短板。從近年的科研突破和下游應(yīng)用需求來(lái)看，長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序是行業(yè)趨勢(shì)，受限于成本高企的影響，長(zhǎng)讀長(zhǎng)技術(shù)應(yīng)用占比仍然較小。

第一代測(cè)序?yàn)镾anger法，其特點(diǎn)是具備較長(zhǎng)讀長(zhǎng)和較高準(zhǔn)確率，但通量低、成本高，難以滿足現(xiàn)代生信分析模型對(duì)于數(shù)據(jù)體量的要求。

第二代測(cè)序（NGS），全球測(cè)序儀的霸主Illumina，以高通量、高準(zhǔn)確性的技術(shù)特點(diǎn)快速進(jìn)入市場(chǎng)，并推動(dòng)基因測(cè)序成本的快速下降，以相對(duì)成本優(yōu)勢(shì)占據(jù)了壟斷地位十余年，在基因測(cè)序從高精尖的科研服務(wù)滲透進(jìn)臨床應(yīng)用的過(guò)程中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

目前，全球市場(chǎng)普遍以二代基因測(cè)序技術(shù)（NGS）為主流，占據(jù)接近80%的市場(chǎng)份額。國(guó)內(nèi)企業(yè)華大智造（688114.SH）通過(guò)收購(gòu)CG公司獲取了測(cè)序儀核心專利技術(shù)，也攻破測(cè)序儀的國(guó)產(chǎn)難題。

不過(guò)，二代基因測(cè)序儀也并非萬(wàn)能，它的讀長(zhǎng)短、流程較為復(fù)雜、操作難度大等問(wèn)題，無(wú)法覆蓋更廣泛臨床場(chǎng)景下復(fù)雜樣本的測(cè)序需求。

“雖然第二代測(cè)序技術(shù)較第一代成本大幅下降，但要在臨床端大規(guī)模應(yīng)用，成本仍然很高。首先是測(cè)序儀器普遍在40-70萬(wàn)美元，一個(gè)全基因組測(cè)序至少需要2000-5000美元。然后是時(shí)間成本，第二代測(cè)序技術(shù)依賴基因樣品的擴(kuò)增過(guò)程，大量的洗脫過(guò)程既增加成本和樣品制備的時(shí)間，也容易出現(xiàn)錯(cuò)誤累積；三是讀長(zhǎng)，第二代測(cè)序技術(shù)普遍讀長(zhǎng)為150-400bp（堿基對(duì)），無(wú)法滿足更高的科研需要?！比A南一家生命科學(xué)領(lǐng)域第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)合伙人對(duì)本報(bào)記者指出。

因此，近年來(lái)，以單分子熒光測(cè)序和單分子納米孔測(cè)序?yàn)樵淼娜退拇鷾y(cè)序技術(shù)，憑借超長(zhǎng)讀長(zhǎng)、靈活便捷等特點(diǎn)在近年來(lái)受到了市場(chǎng)廣泛關(guān)注。

第三代測(cè)序技術(shù)的頭牌企業(yè)Pacific Biosciences（以下簡(jiǎn)稱“Pacbio”），已在美國(guó)納斯達(dá)克上市，一種基于零模波導(dǎo)的單分子實(shí)時(shí)測(cè)序方法，準(zhǔn)確率較高的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)，但測(cè)序價(jià)格高企，應(yīng)用范圍受限。

第四代測(cè)序技術(shù)則稱為納米孔測(cè)序，是基于電信號(hào)測(cè)序的技術(shù)，可根據(jù)電流信號(hào)識(shí)別每條核酸分子上的堿基信息，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)單鏈核酸分子的測(cè)序。

“第四代測(cè)序儀的最主要優(yōu)勢(shì)是可以實(shí)現(xiàn)超高讀長(zhǎng)，讀長(zhǎng)可以達(dá)到10kb 到數(shù)百kb（千堿基對(duì)），并且不需要洗脫和PCR 擴(kuò)增，直接測(cè)序并且實(shí)時(shí)獲取序列信息，設(shè)備成本比較低。”前述第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)合伙人進(jìn)一步指出。

海外市場(chǎng)上，早在 2014 年，羅氏便收購(gòu)第四代測(cè)序技術(shù)公司 Genia，Illumina也緊盯長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)，欲補(bǔ)齊自身NGS短板，曾投資全球納米孔測(cè)序龍頭Oxford Nanopore（牛津納米孔公司，以下簡(jiǎn)稱“ONT”)。2021 年 9 月，ONT已成功在倫敦證券交易所上市，首日市值一度飆升至68億美元，不過(guò)該公司目前尚未盈利，預(yù)計(jì) 2026 年盈虧平衡。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，各路資本也紛紛布局第四代測(cè)序技術(shù)。

2023 年 3 月，A 股上市公司萬(wàn)孚生物（300482.SZ）公告，擬以自有資金出資3000萬(wàn)元投資北京普譯生物科技有限公司，后者專注于以生物納米孔為基礎(chǔ)的新一代核酸及其他生物聚合物測(cè)序儀與配套試劑耗材開發(fā)。

萬(wàn)孚生物在公告中指出：“納米孔測(cè)序技術(shù)有望從讀長(zhǎng)，速度、表觀遺傳等方面，為腫瘤伴隨診斷與早篩、遺傳病與罕見病診斷、細(xì)胞與基因治療等臨床應(yīng)用場(chǎng)景帶來(lái)新突破?！?/p>

“目前各家納米孔測(cè)序技術(shù)解決了長(zhǎng)讀長(zhǎng)的問(wèn)題，在精度和成本方面仍然有待于突破。縱觀歷史產(chǎn)業(yè)規(guī)律，測(cè)序技術(shù)的終局趨勢(shì)將是低成本的長(zhǎng)讀長(zhǎng)。”一名資深的第四代測(cè)序技術(shù)人士對(duì)記者表示。

安序源破局

盡管第四代基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展尚處早期，但市場(chǎng)上也涌現(xiàn)出了部分頭部玩家。

其中，相對(duì)成熟的單分子納米孔測(cè)序儀來(lái)自于ONT，2014年，ONT的首款商用設(shè)備MinION（便攜式測(cè)序儀）誕生，因“U盤式”、“超長(zhǎng)讀長(zhǎng)”、“實(shí)時(shí)結(jié)果”、 “按需測(cè)序”等優(yōu)點(diǎn)備受市場(chǎng)關(guān)注。此后ONT不斷擴(kuò)大產(chǎn)品線，推出了GridION、GridION X5臺(tái)式測(cè)序儀和高通量測(cè)序儀PromethION等不同類型尺寸的測(cè)序設(shè)備。

不過(guò)，華大智造招股書認(rèn)為，“ONT的第四代納米測(cè)序儀雖然單分子測(cè)序技術(shù)相較于高通量測(cè)序技術(shù)的讀長(zhǎng)更長(zhǎng)，但是其單個(gè)堿基錯(cuò)誤率在 1~10%左右，高于高通量測(cè)序技術(shù)”。

2021 年 10 月，ONT 上市時(shí)，其測(cè)序設(shè)備DNA/RNA數(shù)據(jù)的原始讀取準(zhǔn)確率已從2014 年80%提升至99.8%，但市場(chǎng)普遍認(rèn)為，第四代ONT 測(cè)序儀的準(zhǔn)確度仍有進(jìn)一步提升的空間。

安序源產(chǎn)品總監(jiān)涂浩波向記者介紹，作為國(guó)內(nèi)第四代基因測(cè)序儀的代表公司，安序源技術(shù)路徑是CCS+納米孔單分子測(cè)序，融合了第三代Pacbio測(cè)序儀和第四代ONT測(cè)序儀的優(yōu)點(diǎn)，基于納米孔芯片的小型化可移動(dòng)單分子測(cè)序平臺(tái)，可以兼具高通量、長(zhǎng)讀長(zhǎng)、高精度、低成本的特性。

“安序源第四代測(cè)序儀AXP 100-RS目前產(chǎn)出數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，安序源的核心競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)主要有三點(diǎn)：一是高密度芯片帶來(lái)的成本和通量?jī)?yōu)勢(shì)，即成本更低且通量更大；二是采用環(huán)化測(cè)序技術(shù)后能帶來(lái)的準(zhǔn)確度顯著提升。此外，我們采用了交流電的形式，多維度進(jìn)行測(cè)量，信號(hào)清晰，是真正的單分子、單堿基測(cè)序?！蓖亢撇ㄟM(jìn)一步表示。

此次發(fā)布的新品AXP100-RS測(cè)序儀，未來(lái)將在遺傳病、傳染病、癌癥等領(lǐng)域的應(yīng)用探索，安序源CEO田暉在本次產(chǎn)品發(fā)布會(huì)指出：“測(cè)序技術(shù)這幾十年來(lái)，碩果累累，市場(chǎng)巨大。但受限于開機(jī)成本和數(shù)據(jù)產(chǎn)出成本這些制約因素，測(cè)序應(yīng)用的領(lǐng)域仍然非常有限；即使在已開發(fā)的重點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域中、例如腫瘤檢測(cè)，測(cè)序可以說(shuō)還處于萌芽階段。”

從測(cè)序上游廠商的業(yè)績(jī)，以及測(cè)序下游企業(yè)的應(yīng)用產(chǎn)品布局來(lái)看，目前整個(gè)測(cè)序行業(yè)的價(jià)格下降進(jìn)入了瓶頸期，需要新的革命性測(cè)序產(chǎn)品來(lái)引領(lǐng)行業(yè)方向。

本報(bào)記者從安序源發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)了解到，公司最大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)是在生物芯片，其基于量產(chǎn)大晶圓，能夠?qū)y(cè)序開機(jī)成本降低至百元級(jí)，單位數(shù)據(jù)產(chǎn)出成本也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于NGS，未來(lái)還可以通過(guò)技術(shù)升級(jí)，進(jìn)一步降低測(cè)序成本。

隨著測(cè)序價(jià)格的下降，將帶來(lái)下游應(yīng)用領(lǐng)域的極大擴(kuò)展。根據(jù)illumina在第41屆JP Morgan摩根大通醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)年會(huì)上發(fā)布的相關(guān)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2027年，全球測(cè)序應(yīng)用總目標(biāo)市場(chǎng)將達(dá)1200億美金。

“我們會(huì)以基因測(cè)序?yàn)殚_端，將更多硬科技注入體外診斷領(lǐng)域，打造大健康產(chǎn)業(yè)的IC+BT底層平臺(tái)。通過(guò)大規(guī)模量產(chǎn)工藝的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，帶來(lái)觸手可及的萬(wàn)物測(cè)序，打開認(rèn)知生命本源的新視野。”田暉說(shuō)道。

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