抗體藥物，正在進(jìn)入以“雙抗”與“ADC”為代表的“工程化時(shí)代”，這會(huì)是個(gè)不小的技術(shù)浪潮。抗體藥物的“工程化改造浪潮”不涉及底層技術(shù)的顛覆、卻有著巨大的升級(jí)和拓展空間，對(duì)基礎(chǔ)積淀不足但試錯(cuò)優(yōu)勢(shì)巨大的中國企業(yè)來說，正是揚(yáng)長避短，發(fā)揮比較優(yōu)勢(shì)的難得機(jī)遇。

市場(chǎng)上對(duì)雙抗價(jià)值的理解有多種多樣，其中很多觀點(diǎn)認(rèn)為雙抗藥物只不過是普通單抗1+1排列組合的游戲，并不認(rèn)相比單抗或單抗聯(lián)用有顯著的增量價(jià)值。對(duì)此并不完全認(rèn)同。過去一段時(shí)間，我們?cè)偈崂砹艘槐殡p抗藥物的技術(shù)機(jī)理和臨床價(jià)值，以更新對(duì)行業(yè)的系統(tǒng)認(rèn)知，歡迎多交流。

一、雙抗藥物的技術(shù)背景

雙抗是“雙特異性的單克隆抗體”或者說是“雙特異性單抗”的簡稱。因此，它們?nèi)匀粚儆凇皢慰埂薄徊贿^“雙特異性單抗”是雙特異性的，與單特異性的普通單抗有不小的差異?？贵w藥物一般都是“Y”型分叉的IgG亞型抗體。普通IgG抗體有兩個(gè)scFv（單鏈可變區(qū)），這兩個(gè)scFv跟復(fù)制粘貼一般，是完全一樣的。因此，普通單抗藥物與天然單抗分子一樣，空有兩個(gè)識(shí)別域，卻只能識(shí)別一個(gè)抗原表位，屬于“二價(jià)單特異性”抗體。雙特異性單抗（下文統(tǒng)稱“雙抗”）則是通過工程化改造，擁有了識(shí)別兩個(gè)不同抗原表位的能力，這種新能力可以賦予雙抗一些新功能，進(jìn)而創(chuàng)造新的臨床價(jià)值。

(資料圖片)

對(duì)于雙抗藥物，一個(gè)先決的技術(shù)問題，是如何實(shí)現(xiàn)“雙特異性”。一種思路，是保留單抗的天然結(jié)構(gòu)，只是把兩個(gè)完全相同的識(shí)別域，換成兩個(gè)不同的識(shí)別域。另一種思路，是只截取帶有識(shí)別域的scFv，然后跟搭積木似的進(jìn)行組合重構(gòu)。前一種思路設(shè)計(jì)的雙抗屬于IgG-like，后一種思路設(shè)計(jì)的雙抗屬于Fragment-based，在它們基礎(chǔ)上衍生出了非常多的雙抗技術(shù)平臺(tái)。下圖列示了部分經(jīng)典設(shè)計(jì)，真實(shí)的結(jié)構(gòu)多樣性會(huì)遠(yuǎn)超下圖，這為雙抗藥物帶來一個(gè)重要的特征：很強(qiáng)的非標(biāo)屬性。不同設(shè)計(jì)、不同結(jié)構(gòu)，會(huì)帶來不同的產(chǎn)品性能。比如全球幾款進(jìn)入臨床后期的PD1(PDL1)/CTLA4雙抗，它們?cè)谂R床實(shí)踐中的性能差異很大，已經(jīng)無法看成是可替代的同類產(chǎn)品。這種非標(biāo)屬性使得雙抗和ADC等技術(shù)一樣，“門檻長在門里面”，不能簡單地用“賽道”思維去推演，而必須是“產(chǎn)品”邏輯去比較。如果做出來的產(chǎn)品性能遠(yuǎn)遜于國內(nèi)外同行，那選對(duì)靶點(diǎn)也沒意義；如果做出來的產(chǎn)品性能遠(yuǎn)超國內(nèi)外同行，那再多的低性能競(jìng)品也不必?fù)?dān)心。

在“全長雙抗”還是“片段雙抗”的路線選擇上：

第一種思路是基于scFv片段的思路，因?yàn)樵O(shè)計(jì)靈活、生產(chǎn)純化簡單，在行業(yè)早期更受歡迎。其中，以安進(jìn)的BiTE技術(shù)平臺(tái)最受關(guān)注，不僅誕生了第一款有真正臨床影響力的獲批雙抗（貝林妥歐），而且推進(jìn)了大量候選藥物進(jìn)入臨床；但BiTE分子量不夠大，在腎臟中會(huì)被腎小球?yàn)V出，導(dǎo)致血液中半衰期太短而必須高頻給藥。后來，安進(jìn)自己也選擇了把Fc加回BiTE來延長半衰期。下圖總結(jié)了進(jìn)臨床雙抗的結(jié)構(gòu)分類，藍(lán)色部分增長緩慢，而土黃色部分增長迅猛，逐漸成為主流。因?yàn)榘胨テ诤徒o藥頻次的考慮，結(jié)構(gòu)路線之爭(zhēng)的天平已經(jīng)向包含F(xiàn)c的IgG-like傾斜。

上圖除了能告訴我們不同結(jié)構(gòu)路線間的此消彼長外，也展示了2013年后全球雙抗藥物供給的爆發(fā)性增長。從正面的角度解讀，是雙抗賽道的價(jià)值越來越受認(rèn)可；從負(fù)面的角度解讀，是未來的競(jìng)爭(zhēng)壓力不容小覷。一個(gè)高度非標(biāo)、且供給在迅猛發(fā)展的行業(yè)，能不能做出遠(yuǎn)超同行競(jìng)品的性能、或者開辟全新的賽道方向，對(duì)于實(shí)現(xiàn)不可替代性價(jià)值至關(guān)重要。

第二種思路是IgG-like雙抗的設(shè)計(jì)思路，這里仍然會(huì)有個(gè)“二價(jià)OR四價(jià)”的路線選擇問題：四價(jià)雙抗的設(shè)計(jì)是比較簡單的，在原來“Y”型分叉頭部再接兩個(gè)scFv（如康寧杰瑞的KN046等），或者尾部再接兩個(gè)scFv（如康方的AK104等）就能實(shí)現(xiàn)；二價(jià)雙抗的設(shè)計(jì)要麻煩得多，因?yàn)楸仨氃O(shè)計(jì)成非對(duì)稱結(jié)構(gòu)，這會(huì)帶來“重鏈錯(cuò)配”和“輕鏈錯(cuò)配”的問題。為了解決二價(jià)IgG-like型雙抗的錯(cuò)配問題，羅氏(基因泰克)的科學(xué)家先是通過引入突變創(chuàng)造“Knobe-In-Hole”(KIH)設(shè)計(jì)（類似卡扣），后來又在KIH基礎(chǔ)上延伸了“CrossMab”設(shè)計(jì)（放大輕鏈差異性），這樣就大大提高了正確配對(duì)比例和抗體得率。

這里有個(gè)問題：明明簡單的四價(jià)對(duì)稱雙抗就可以搞定，為什么非得舍近取遠(yuǎn)去攻二價(jià)非對(duì)稱結(jié)構(gòu)？我們的理解，與早期雙抗大多基于“T細(xì)胞接合器”（TCE）的背景有關(guān)。TCE一頭結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的TAA（腫瘤相關(guān)抗原）、一頭結(jié)合T細(xì)胞上的CD3，然后利用雙特異性把腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞拉在一起去形成新的免疫突觸。如果把雙抗做成“2+2”四價(jià)對(duì)稱結(jié)構(gòu)，雙抗上的兩個(gè)CD3識(shí)別域有可能會(huì)介導(dǎo)T細(xì)胞與T細(xì)胞的自相殘殺，因此需要做成“1+1”的非對(duì)稱二價(jià)或者，或者最多像羅氏“2:1”平臺(tái)那樣做成“2+1”結(jié)構(gòu)，才能避免T細(xì)胞間的互殺風(fēng)險(xiǎn)

不過，我們?cè)谘芯繃a(chǎn)雙抗新藥時(shí)，“防錯(cuò)配問題”很少聽到，因?yàn)閲鴥?nèi)雙抗多數(shù)不涉及CD3靶點(diǎn)，像康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK104等，直接做成對(duì)稱的四價(jià)雙抗就成。實(shí)際上這也引出了一個(gè)非常有意思的話題：國外大多數(shù)是帶CD3的T細(xì)胞接合器雙抗，國內(nèi)更多是帶PD1或PDL1的腫瘤免疫雙抗，國內(nèi)外雙抗格局差異非常大，是什么造成了這一大的格局差異？到底是國外的TCE雙抗更有價(jià)值，還是國內(nèi)的免疫雙抗更有前途？

在探討這個(gè)問題的答案之前，先看下雙抗藥物的發(fā)揮獨(dú)特臨床的機(jī)制基礎(chǔ)。

二、雙抗藥物的獨(dú)特價(jià)值1：關(guān)聯(lián)橋接

如果只是想結(jié)合兩個(gè)抗原，用兩個(gè)抗體聯(lián)用就可以，為什么還要去做雙抗？那是因?yàn)榘褍蓚€(gè)抗原的識(shí)別域綁定在一個(gè)分子上，會(huì)創(chuàng)造出單抗聯(lián)用所不可能擁有的新功能，也就是我們經(jīng)常會(huì)聽到的“1+1>2”。做成雙抗后才創(chuàng)造出來的全新功能（“>2”的那部分），是雙抗藥物價(jià)值的靈魂所在。

做成雙抗后創(chuàng)造的全新功能，有很多，臨床上最常利用的主要是兩類：

I. “關(guān)聯(lián)橋接”——通過橋接來創(chuàng)造新的免疫突觸（各種靶向CD3的TCE雙抗），或者通過橋接模擬酶的功能、促進(jìn)反應(yīng)復(fù)合物的形成（比如艾美賽珠單抗等）。

II. “雙重富集”——通過靶向同一靶點(diǎn)的不同表位，來強(qiáng)化對(duì)該靶點(diǎn)的親和識(shí)別（比如HER2雙表位雙抗等），或者通過靶向在同一局部富集的兩個(gè)分子來實(shí)現(xiàn)雙重富集（比如PD1/CTLA4雙抗等）。

我們先看下TCE（T-Cell Engager，T細(xì)胞接合器），為了表述方便，下文我們就先簡單地用“CD3雙抗”來代替T細(xì)胞接合器雙抗（同時(shí)用“PD1雙抗”代替腫瘤免疫雙抗）。

下圖是安進(jìn)BiTE雙抗的機(jī)理示意。假設(shè)我們有一款CD3單抗和一款BCMA單抗，它們能識(shí)別CD3和BCMA，所以可以分別識(shí)別表達(dá)這兩個(gè)靶點(diǎn)的T細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞。但這是兩個(gè)完全獨(dú)立的過程，無論怎么聯(lián)用也絕不可能實(shí)現(xiàn)讓結(jié)合的T細(xì)胞識(shí)別與攻擊識(shí)別的骨髓瘤細(xì)胞的功能。但如果把它們整合到成“BCMA*CD3雙抗”，兩個(gè)不同的抗原識(shí)別域會(huì)被“焊”在了一起，就能實(shí)現(xiàn)利用雙特異性將T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉到一起，創(chuàng)造全新的免疫突觸，誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。

一款CD3雙抗在結(jié)合T細(xì)胞后，可以像“導(dǎo)航”一樣幫T細(xì)胞找到表達(dá)靶抗原(TAA)的腫瘤細(xì)胞，相當(dāng)于給T細(xì)胞安裝了“重定位”的能力。這種“T細(xì)胞重定位”機(jī)制為什么能帶來強(qiáng)大的腫瘤殺傷效果？我們可以做個(gè)簡單的推論：假設(shè)人體內(nèi)有3000億個(gè)T細(xì)胞，假設(shè)這些T細(xì)胞分別表達(dá)1億種不同的TCR，那么別看T細(xì)胞總數(shù)如此龐大，但能識(shí)別某個(gè)特定靶點(diǎn)(比如BCMA)的T細(xì)胞可能也就3000個(gè)，問題是，這3000個(gè)識(shí)別目標(biāo)抗原的T細(xì)胞還分布在“廣袤無垠的血液海洋”里，使得表達(dá)BCMA的多發(fā)骨髓瘤細(xì)胞很容易就蒙混過關(guān)。但如果我們使用的是不依賴TCR就能識(shí)別抗原的BCMA*CD3雙抗，原則上能被激活的就應(yīng)該是3000億個(gè)而非3000個(gè)T細(xì)胞，就算只有1億個(gè)T細(xì)胞通過結(jié)合雙抗被賦予了“重定位BCMA靶點(diǎn)”的能力，那這1億個(gè)被重定位賦能識(shí)別BCMA的T細(xì)胞能發(fā)揮的抗癌效力，也遠(yuǎn)超自身存在的3000個(gè)天然存在的BCMAT細(xì)胞能發(fā)揮的效果。

所以，CD3雙抗的強(qiáng)大之處，就在于能繞過TCR的限定、直接給T細(xì)胞賦予重定位的能力。普通T細(xì)胞被重定位賦能后，也能起到擁有對(duì)應(yīng)TCR的T細(xì)胞才有的功能，能上戰(zhàn)場(chǎng)的戰(zhàn)士數(shù)量一下子千萬倍的增加，對(duì)抗癌療效的提升是不言而喻的。

到目前為止，CD3雙抗的TCR重定位機(jī)制看上去優(yōu)勢(shì)巨大、臨床數(shù)據(jù)也非常強(qiáng)大。但這樣的機(jī)理，同樣埋著一個(gè)不小的隱患：CD3雙抗通過“重定位”給普通T細(xì)胞賦能的機(jī)制，與CART療法中的CAR通過“重定位”給普通T細(xì)胞賦能的機(jī)制如出一轍。CART的制備機(jī)理，就是從患者身上抽取普通T細(xì)胞，然后通過病毒轉(zhuǎn)染在這些T細(xì)胞表面表達(dá)特定的CAR，CAR的胞外部分本質(zhì)就是個(gè)抗體。所以，表達(dá)CAR的T細(xì)胞，就相當(dāng)于已經(jīng)結(jié)合CD3雙抗的T細(xì)胞，兩者都能被抗體拽著去尋找腫瘤細(xì)胞。問題是，同樣是為普通T細(xì)胞進(jìn)行重定位賦能，CART從機(jī)理上說就有著比CD3雙抗更為強(qiáng)大的抗癌效率：1. CART在體外制備時(shí)就預(yù)裝了CAR，輸注后可以直接開戰(zhàn)，而CD3雙抗需要在體內(nèi)先結(jié)合T細(xì)胞，然后才能起到與CART類似的作用；2. CART的CAR除了胞外抗體部分，還有胞內(nèi)的共刺激域，這些共刺激域的存在，可以進(jìn)一步刺激和提升CART的強(qiáng)大抗癌功能。

CD3雙抗，在抗癌機(jī)理上與CART高度重疊，而且后者在機(jī)理上似乎有著天然更高的抗癌效率，這讓CD3雙抗陷入一個(gè)尷尬的境地：邏輯上說，CD3雙抗能成藥的靶點(diǎn)，似乎CART也都能成藥，而且效率可能會(huì)始終強(qiáng)上一籌。雖然CART也有自己的問題，但它的療效優(yōu)勢(shì)，很可能會(huì)成為CD3雙抗揮之不去的陰影。

以BCMA靶點(diǎn)為例，該靶點(diǎn)是治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)骨髓瘤（R/R MM）的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，ADC、雙抗、CART等技術(shù)路線都有布局。下面是3種路線代表性產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)比較（非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)僅供趨勢(shì)參考）：a、GSK的ADC藥物belantamab，在至少3線經(jīng)治患者中，ORR=34%、mPFS=4.9月、mOS=9.7月；b、強(qiáng)生的CD3雙抗teclistamab，在中位6線經(jīng)治患者中，ORR=63%、mPFS=11.3月；c、強(qiáng)生從傳奇引進(jìn)的CART藥物Cilta-Cel，在中位6線經(jīng)治患者中，ORR=98%、28個(gè)月的PFS率55%、28個(gè)月時(shí)OS率70%。

Belantamab作為BCMA ADC藥物，在頭對(duì)頭3期中中未能擊敗泊馬度胺+低劑量地塞米松，GSK也已經(jīng)宣布從美國退市。Teclistamab作為BCMA*CD3雙抗藥物，6線經(jīng)治患者還能有如此高效和持久性，已經(jīng)非常優(yōu)秀。只是可惜了，BCMA CART藥物cilta-cel的療效有點(diǎn)逆天，預(yù)計(jì)中位生存期（mOS）在雙抗已經(jīng)大幅提升的基礎(chǔ)上，仍有機(jī)會(huì)進(jìn)一步翻倍，這是巨大的“降維攻擊”優(yōu)勢(shì)，對(duì)BCMA*CD3雙抗的遠(yuǎn)端價(jià)值預(yù)期會(huì)是嚴(yán)重壓制。

CART對(duì)CD3雙抗的壓制，并非BCMA靶點(diǎn)的特點(diǎn)現(xiàn)象，針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病的CD19/CD20靶向療法也有同樣問題。比如R/R B-ALL適應(yīng)癥，CD19*CD3雙抗貝林妥歐的療效強(qiáng)勁，能將mOS從化療對(duì)照的4.0月大幅拉高到7.7月；而CD19 CART藥物tecartus，能在貝林妥歐強(qiáng)大療效的基礎(chǔ)上，將mOS以更大幅度拉升至18.2月。再比如R/R FL適應(yīng)癥，CD20*CD3雙抗mosunetuzumab實(shí)現(xiàn)了22.8月的強(qiáng)大mOS，但在CART療法axi-cel的38.6月的mOS面前仍然相形見絀。

CD3雙抗與CART，說到底都是為了在T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間直接建立免疫突觸，兩者是實(shí)現(xiàn)相似目的的不同技術(shù)路線，而機(jī)理上說，CART又比CD3雙抗更高效。于是，“如何與同靶點(diǎn)CART競(jìng)爭(zhēng)”，成了大多數(shù)做CD3雙抗的藥企不得不去思考的問題。不過，這種重疊關(guān)系是CD3雙抗的麻煩，卻是CART的機(jī)遇。那些CD3雙抗已經(jīng)走通的靶點(diǎn)，都值得拿CART再做一遍。最新的一個(gè)案例是GPRC5D，同樣是治療R/R MM，強(qiáng)生在2020年公布了GPRC5D*CD3雙抗的1期數(shù)據(jù)：中位6線經(jīng)治患者，RP2D劑量，ORR=69%、VGPR=39%，展現(xiàn)了不錯(cuò)的成藥前景。然后“不出意外”，一批CART企業(yè)迅速涌入做了GPRC5D CART。原啟生物動(dòng)作比較快，2022年ASCO報(bào)告了小樣本研究結(jié)果：患者全部實(shí)現(xiàn)緩解（ORR=100%），5例BCMA CART經(jīng)治患者中2人sCR+2人VGPR+1人PR，“并不意外”地展現(xiàn)了顯著優(yōu)于同靶點(diǎn)CD3雙抗的療效潛力~CD3雙抗賽道，好不容易盼來一個(gè)新的潛力靶點(diǎn)，結(jié)果又一次為他人做了嫁衣裳。

那么，是不是所有雙抗賽道，都存在著被類似CART等競(jìng)爭(zhēng)路線壓制的問題？這還真不是，下面我們要討論的腫瘤免疫，就是一個(gè)ADC和CART無法涉足、雙抗藥物大概率能站上可比競(jìng)品性能頂端的領(lǐng)域。

三、雙抗藥物的獨(dú)特價(jià)值2：雙重富集

在深入探討腫瘤免疫雙抗的機(jī)理和優(yōu)勢(shì)之前，我們先來一組數(shù)據(jù)。下圖是2021年一篇綜述文章總結(jié)的國外與中國雙抗新藥的靶點(diǎn)組合：左邊是海外數(shù)據(jù)，數(shù)量更多，但大多數(shù)是與CD3搭配；右邊是中國數(shù)據(jù)，CD3雙抗的數(shù)量少得多，而且在僅有的10多款雙抗中， PD1和PDL1赫然居中，與海外繞著CD3布局的情形形成鮮明對(duì)比。這是個(gè)很有意思的現(xiàn)象，國內(nèi)企業(yè)近年me-too競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，但凡國外做出些積極苗頭的，國內(nèi)企業(yè)往往是一哄而上，但在海外傾注大量資源拓展的CD3雙抗領(lǐng)域，國內(nèi)仿創(chuàng)格局卻是不溫不火、冷冷清清。

造成這一現(xiàn)象的原因，倒不是有什么硬門檻突破不了或者中國企業(yè)突然變得不愛“抄作業(yè)”了，而是biotech們也都看到CART對(duì)CD3雙抗的全面壓制趨勢(shì)，喜歡抄作業(yè)的都去做CART了。這也算是一種后發(fā)優(yōu)勢(shì)：中國雙抗產(chǎn)業(yè)晚起步了十幾年，但后發(fā)也有后發(fā)的好處，就是能借鑒先發(fā)經(jīng)驗(yàn)，避開前景雞肋的坑與難以跨越的險(xiǎn)；與此同時(shí)，后發(fā)企業(yè)沒有歷史包袱，在行業(yè)出現(xiàn)新的大機(jī)緣時(shí)，反而容易ALL-IN超車。中國biotech企業(yè)，已經(jīng)用腳投票表達(dá)了自己的觀點(diǎn)：CD3雙抗整體是個(gè)雞肋，而PD1(PDL1)雙抗蘊(yùn)含潛在大機(jī)緣。

這與我們對(duì)行業(yè)的理解是一致的：雙特異性抗體技術(shù)在腫瘤免疫（IO）領(lǐng)域，比在腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）領(lǐng)域，更容易做出絕對(duì)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，更能創(chuàng)造不可替代的可觀價(jià)值。

抗體可以靶向的腫瘤相關(guān)性抗原（TAA）靶點(diǎn)都是在細(xì)胞膜上表達(dá)的膜蛋白，從HER2、EGFR，到CD19、CD20、BCMA，再到最新的CLDN18.2等靶點(diǎn)，多數(shù)都是“普通單抗、ADC藥物、雙抗藥物、CART療法、小分子藥物”等等技術(shù)路線，各顯神通、多方混戰(zhàn)。這些不同的技術(shù)路線在不同靶點(diǎn)間也各有優(yōu)劣：比如EGFR靶點(diǎn)最強(qiáng)的是小分子藥物，HER2靶點(diǎn)最強(qiáng)的是ADC藥物，BCMA和CD19等靶點(diǎn)上最強(qiáng)的是CART。

但再看腫瘤免疫（IO）靶點(diǎn)，則是另一番景象：比如PD1靶點(diǎn)，幾乎只有普通單抗在和雙抗藥物競(jìng)爭(zhēng)，我們看不到哪怕一款PD1 ADC或PD1 CART。這是因?yàn)椴还蹵DC還是CART，它們的主要優(yōu)勢(shì)在識(shí)別TAA靶點(diǎn)后釋放的強(qiáng)大毒殺效應(yīng)；但在腫瘤免疫場(chǎng)景下，我們希望的是解除T細(xì)胞身上的“封印”，喚醒我們沉睡的戰(zhàn)士讓他們斗志昂揚(yáng)地重赴戰(zhàn)場(chǎng)，而不是為了把暫時(shí)昏迷的我方戰(zhàn)士一律滅殺?！皻⑷恕蹦芰υ購?qiáng)，在“助人”面前也只是愛莫能助。ADC和CART在袖手旁觀，小分子藥物療效有限，剩下能挑戰(zhàn)PD1雙抗的便只有普通的PD1單抗，而就機(jī)理來說，前者超越后者又似乎是個(gè)遲早的必然。這讓雙抗技術(shù)在PD1靶點(diǎn)擁有了獨(dú)特的潛力優(yōu)勢(shì)。除了PD1之外，在PDL1, CTLA4, LAG3等靶點(diǎn)上，雙抗面臨著類似的有利格局。

那么，為什么說PD1雙抗超越普通的PD1單抗是個(gè)遲早的必然？

先看一個(gè)PD1*CTLA4雙抗AK104的例子。下面左邊表格是2021年SITC上公布的臨床前數(shù)據(jù)，康方生物的AK104對(duì)“PD1+CTLA4+”雙陽性抗原的親和力，是“PD1+”單陽性抗原親和力的整整10倍。下面右圖是一項(xiàng)科學(xué)研究的結(jié)果，“PD1+CTLA4+”雙陽性幾乎只存在于腫瘤部位的腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL）上。這意味著什么？這就意味著PD1*CTLA4雙抗會(huì)以比普通PD1單抗高得多的比例滯留于腫瘤微環(huán)境。為什么會(huì)這樣？因?yàn)榭贵w與靶點(diǎn)的結(jié)合不是一把抱住就不動(dòng)，而是 “解離—結(jié)合—再解離—再結(jié)合……”不斷循環(huán)的動(dòng)態(tài)過程；對(duì)于PD1+CTLA4+雙陽性的TIL細(xì)胞，假設(shè)PD1單抗去結(jié)合動(dòng)態(tài)平衡后會(huì)有10%的比例脫落；但如果我們用的是PD1*CTLA4單抗，從PD1靶點(diǎn)上脫落的10%可能會(huì)轉(zhuǎn)頭去結(jié)合CTLA4靶點(diǎn)，假設(shè)結(jié)合CTLA4后也是10%脫落，那最終兩個(gè)靶點(diǎn)都留不住的真正脫落的雙抗就只有1%了，只有PD1單抗脫落率的1/10。

所以，PD1+CTLA4+雙陽性的腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL），對(duì)于PD1*CTLA4雙抗有雙重富集的效果，使得該雙抗對(duì)腫瘤部位的靶向性遠(yuǎn)超普通的PD1單抗。

雙重富集作用會(huì)帶來什么好處？CTLA4是一個(gè)“on-target”毒性很大的靶點(diǎn)，因?yàn)镃TLA4不僅在腫瘤浸潤T細(xì)胞上表達(dá)來下調(diào)T細(xì)胞功能，它也在外周血的Treg細(xì)胞上表達(dá)來驅(qū)動(dòng)Treg的免疫調(diào)節(jié)功能。Treg對(duì)于維護(hù)身體免疫平衡至關(guān)重要，CTLA4單抗在非腫瘤部位抑制Treg功能，容易引發(fā)免疫紊亂，造成一系列嚴(yán)重副作用。但如果我們把CTLA4做進(jìn)PD1*CTLA4雙抗，它就會(huì)被雙抗的雙重富集效應(yīng)局限于腫瘤部位，大大減少對(duì)外周血Treg的不利影響。

雙重富集帶來的更強(qiáng)靶向，意味著在同等劑量下可以實(shí)現(xiàn)更高療效、更低毒性，也就是大家說的“增效減毒”的效果。而且，更低毒性反過來會(huì)打開更大的劑量空間，允許繼續(xù)提高給藥劑量，把新獲得的安全性優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化成更進(jìn)一步的療效提升。比如PD1單抗典型劑量是3mpkQ3W給藥，CTLA4與PD1單抗聯(lián)用典型是1mpkQ3W給藥；而做成PD1*CTLA4雙抗后，3-4mpkQ3W劑量雙抗的安全性遠(yuǎn)超可比劑量的PD1+CTLA4的聯(lián)用劑量，于是就可以把劑量提高到10mpkQ3W（或6mpkQ2W），而且即使是劑量提高了一倍多，它的嚴(yán)重不良反應(yīng)率仍然是顯著下降的，這對(duì)臨床獲益的提升顯然是有價(jià)值的。

另外，阿斯利康PD1*CTLA4雙抗MEDI575的2臨床前研究還顯示：CTLA4單抗可以介導(dǎo)高效的CTLA4內(nèi)吞，而PD1單抗介導(dǎo)的PD1內(nèi)吞效率不高，但把兩者做成雙抗后，細(xì)胞表面的PD1也出現(xiàn)顯著下調(diào)，暗示MEDI5752雙抗能夠通過雙特異性介導(dǎo)PD1的內(nèi)吞降解。這種可能性為PD1*CTLA4雙抗實(shí)現(xiàn)優(yōu)于PD1單抗的療效，提供了輔助支撐。

但不管是雙重富集帶來的更強(qiáng)靶向，還是通過雙重結(jié)合加速PD1的內(nèi)吞降解，理論只是理論，只有轉(zhuǎn)化成真實(shí)的臨床獲益才有現(xiàn)實(shí)意義。下面就以復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌的二三線治療（2L/3L R/M CC）為例，看看PD1雙抗相比PD1單抗的理論優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化成真實(shí)獲益。

下列左表展示的是AK104和一些有可信數(shù)據(jù)披露的競(jìng)爭(zhēng)療法的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，可以看到，AK104的客觀緩解率（ORR）大幅高于PD1單抗，也顯著優(yōu)于ADC藥物、PD1單抗和CTLA4單抗聯(lián)用等競(jìng)爭(zhēng)療法。AK104達(dá)到17.5個(gè)月的中位生存期（mOS），也遠(yuǎn)超其它可比療法，相比PD1單抗也延長了近半年。AK104的ORR和mOS都處于全球可比療法的性能最頂端——這點(diǎn)非常重要，創(chuàng)新藥是強(qiáng)科技業(yè)務(wù)，屬于典型的“性能為王”；AK104能夠站上性能頂端，意味著更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)和定價(jià)底氣，為后續(xù)打開更大空間奠定夯實(shí)基礎(chǔ)。

關(guān)于定價(jià)，我們的參考觀點(diǎn)：假設(shè)AK104相比普通PD1單抗有0.5個(gè)質(zhì)量調(diào)整年的生存獲益，假設(shè)1個(gè)質(zhì)量調(diào)整年對(duì)應(yīng)的支付意愿是1-3倍的人均GDP，假設(shè)人均GDP是8萬元，假設(shè)PD1單抗穩(wěn)態(tài)后的年費(fèi)用是4萬/人年，那么AK104在穩(wěn)態(tài)后的合理定價(jià)就是8萬-16萬/人年。這個(gè)是穩(wěn)態(tài)后的合理價(jià)，現(xiàn)在才剛開始，需要為未來留出一倍的降價(jià)空間，那么AK104當(dāng)下進(jìn)醫(yī)保談判比較合理的價(jià)格區(qū)間是16-30萬元/人年?？紤]公司之前有推出19.8萬封頂?shù)馁?zèng)藥方案，那么16萬-20萬/人年的定價(jià)（相當(dāng)于PD1單抗4-5倍的定價(jià)）或許是個(gè)可預(yù)期的共贏區(qū)間。今年的新藥談判因故后延，我們可以靜待全球首款PD1雙抗的入保談判定價(jià)結(jié)果。

除了AK104之外，其它的PD1(PDL1)*CTLA4雙抗也展現(xiàn)了相比普通PD1單抗的優(yōu)效潛力：a、KN046是另一款PDL1*CTLA4雙抗，在多個(gè)適應(yīng)癥上展現(xiàn)了延長OS的獲益，尤其是PDAC適應(yīng)癥，KN046有機(jī)會(huì)領(lǐng)先其它IO療法攻入這個(gè)普通PD1單抗難以企及的適應(yīng)癥；b、阿斯利康的MEDI5752，在2022ESMO公布的與K藥頭對(duì)頭的小樣本研究，也展現(xiàn)了比K藥顯著更久的DRO和PFS，尤其在PDL1<1%人群中更為明顯。

這里再延伸一個(gè)話題：雙抗是一種典型的“工程化抗體”技術(shù)；看見“工程”兩字，我們就應(yīng)該能想象得到，正處“工程師紅利”階段的中國企業(yè)，是有不小機(jī)會(huì)做出國際競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的。再以“PD1*CTLA4”雙抗為例。國產(chǎn)的AK104不僅是全球同類產(chǎn)品中第一個(gè)進(jìn)臨床、第一個(gè)獲批的PD1(PDL1)*CTLA4雙抗，而且>=3級(jí)TRAE及TRAE導(dǎo)致停藥的比例，也遠(yuǎn)低于同等劑量的海外競(jìng)品。雖然還缺乏高循證價(jià)值的可對(duì)比數(shù)據(jù)，但就已有的初步數(shù)據(jù)看，AK104在有效性上也有全球最優(yōu)的潛力。不僅開發(fā)進(jìn)度更快，而且潛在性能也更好，至少在這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域里，中國是引領(lǐng)全球的。

前面是“PD1(PDL1)*CTLA4”雙抗的例子，接下來我們?cè)賮砜匆粋€(gè)“PD1*VEGF”雙抗的例子。國產(chǎn)AK112是全球唯一進(jìn)入臨床后階段的PD1*VEGF雙抗，因此我們?cè)谟懻撊騊D1*VEGF雙抗的臨床價(jià)值時(shí)，大體等同討論中國這款產(chǎn)品的臨床價(jià)值。

與AK104可以顯著減少靶向CTLA4的on-target毒性類似，AK112也可以顯著減少靶向VEGF的on-target毒性：AK112單藥的3-4級(jí)高血壓比例為3.5%，遠(yuǎn)低于“阿替利珠+貝伐珠”聯(lián)用時(shí)的15.2%；AK112治療sqNSCLC時(shí)>=3級(jí)的咳血和肺出血發(fā)生率0.9%，也遠(yuǎn)低于貝伐珠治療sqNSCLC時(shí)的31.0%……AK112雙抗大幅提升安全性并不難理解，PD1與VEGF在體內(nèi)的分布與腫瘤的分布高度重疊，AK112的雙抗特性讓其能在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)雙重富集，帶來“減毒增效”的效果。另外，非常有趣的是，AK112在結(jié)合VEGF后，居然也有介導(dǎo)PD1內(nèi)吞和降解的作用，這為AK112實(shí)現(xiàn)優(yōu)于PD1單抗的療效，提供了更多保障。

相比AK104，我們對(duì)AK112的興趣會(huì)更大：一方面，是因?yàn)檠芤种频目鼓[瘤療效本來就強(qiáng)大，靶向VEGF的貝伐珠是國內(nèi)最大的抗腫瘤單品，侖伐替尼、安羅替尼等抗血管抑制劑也都非等閑之輩；另一方面，是“抗血管+免疫”比“免疫+免疫”的機(jī)理重疊度更小、療效互補(bǔ)性更強(qiáng)，這種互補(bǔ)性，或許能讓PD1雙抗走得更遠(yuǎn)。從NSCLC等共有適應(yīng)癥的初期數(shù)據(jù)看，AK112的綜合性能可能確實(shí)在AK104之上。在AK104已經(jīng)展現(xiàn)優(yōu)于PD1單抗的基礎(chǔ)之上，AK112展現(xiàn)了可能比AK104更優(yōu)的跡象，進(jìn)一步提高了頭對(duì)頭擊敗PD1單抗的勝率。

作為對(duì)這種潛在優(yōu)勢(shì)的回應(yīng)，公司啟動(dòng)了與K藥頭對(duì)頭一線單藥治療PDL1+NSCLC的大3期研究。這注定會(huì)是一項(xiàng)萬眾矚目的臨床，因?yàn)樗袡C(jī)會(huì)成為PD1雙抗發(fā)展過程中的一個(gè)標(biāo)志性事件：a、PD1單抗是全球腫瘤領(lǐng)域最重要的突破，正在深度改寫全球腫瘤治療格局；b、K藥（帕博利珠）是全球最大的PD1單抗，預(yù)計(jì)今年開始將正式登頂全球藥王寶座；c、肺癌是PD1單抗最主要的治療癌種，而1L PDL1+NSCLC是當(dāng)年K藥一戰(zhàn)成名、徹底拉出與O藥差距的關(guān)鍵適應(yīng)癥；d、而該研究，也是全球PD1雙抗與PD1單抗第一次在主要適應(yīng)癥上發(fā)生真正的直接碰撞（大3期頭對(duì)頭）也是全球PD1雙抗第一次在早期數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)如此顯著的背景下，開展與K藥頭對(duì)頭的大3期研究。該臨床能否最終獲得成功，不僅僅關(guān)乎AK112的商業(yè)價(jià)值，更關(guān)乎雙抗藥物的產(chǎn)業(yè)地位與發(fā)展方向。

那么，在1L PDL1+NSCLC適應(yīng)癥上，AK112頭對(duì)頭擊敗K藥到底有幾分勝算？下圖是不同療法一線或二線治療PDL1+NSCLC的客觀緩解率（ORR）的非頭對(duì)頭比較。非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)是不可直接比較的，但也能提供有價(jià)值的趨勢(shì)信息。

一線治療的4種療法中， “K藥(PD1單抗)”單藥與“O藥(PD1單抗)+Y藥(CTLA4單抗)”聯(lián)用，已經(jīng)臨床成功并成功獲批上市，“K藥(PD1單抗)+侖伐(抗血管抑制劑)”聯(lián)用臨床失敗，已經(jīng)放棄該適應(yīng)癥。K藥+侖伐聯(lián)用失敗的關(guān)鍵，應(yīng)該還是毒性太大：普通PD1單抗的>=3級(jí)TRAE（治療相關(guān)的重大不良）發(fā)生率在10%上下，而K藥+侖伐的數(shù)值飆到接近70%，很容易拖垮患者身體狀況，導(dǎo)致早期緩解率優(yōu)勢(shì)無法轉(zhuǎn)化為后期生存獲益。毒性太大而“吃掉”緩解率優(yōu)勢(shì)的例子，在行業(yè)里是比比皆是的，比如尼拉帕利早期有效率數(shù)據(jù)相當(dāng)強(qiáng)勁，但毒性也非常大，最終OS獲益還不如奧拉帕利。“毒性太大”與“突變耐藥”，是創(chuàng)新藥早期ORR優(yōu)勢(shì)無法轉(zhuǎn)化為后期OS優(yōu)勢(shì)的最常見的“罪魁禍?zhǔn)住?/b>，不過似乎AK112沒有太多類似的困擾：AK112單藥治療，>=3級(jí)TRAE也只是10%出頭，與普通PD1單抗相差不大，毒性很低；AK112靶向的PD1和VEGF都不存在高頻突變的問題，沒那么容易突變耐藥。在考慮到“安全性優(yōu)異”和“不易突變”的基礎(chǔ)之上，AK112相比K藥接近翻倍的ORR，或許是可信賴的，有機(jī)會(huì)轉(zhuǎn)化成明顯的PFS和OS優(yōu)勢(shì)。

在AK112之前，M7824（PDL1* TGF-β雙抗）作為另一款雙抗在幾年前就曾挑戰(zhàn)過K藥權(quán)威，不過未能擊敗K藥，最終成了“先烈”。很多人因?yàn)镸7824的成功，而對(duì)AK112擊敗K藥抱了謹(jǐn)慎態(tài)度。創(chuàng)新藥臨床中的不確定性很大，謹(jǐn)慎是必要的；但因?yàn)镸7824就對(duì)AK112悲觀卻是不必要的：M7824在二線治療非小肺癌的2期研究中，也就提高了幾個(gè)點(diǎn)的ORR，卻同時(shí)增加了十幾個(gè)點(diǎn)的>=3級(jí)TRAE比例，“有效性提升有限、而安全性犧牲明顯”，看上去M7824的綜合優(yōu)勢(shì)并不大，在此背景下冒進(jìn)去做一線頭對(duì)頭本就勝算不大。相比之下，AK112不僅有效率的提升幅度高得多（ORR提高了30多個(gè)百分點(diǎn)），而且?guī)缀鯖]有顯著的安全性犧牲。僅就ORR和TRAE數(shù)據(jù)看，AK112相比K藥的綜合優(yōu)勢(shì)，可能不是M7824們所能比擬的。

當(dāng)然，僅是ORR數(shù)據(jù)，證據(jù)質(zhì)量還是低了點(diǎn)。好在隨著時(shí)間推移，我們也開始看到早期相關(guān)研究的PFS（無進(jìn)展生存期）、OS（總生存期）等更重要的后期生存獲益數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)在我們判斷AK112與K藥的性能優(yōu)劣中，可以提供更有力度的證據(jù)。

以聯(lián)合化療一線治療NSCLC的適應(yīng)癥為例：帕博利珠、卡瑞利珠、替雷利珠、信迪利、阿替利珠、舒格利等已獲批PD1/PDL1單抗，他們聯(lián)合化療一線治療nsqNSLCC的mPFS均值是9.4月、治療sqNSCLC的mPFS均值是7.4月，化療對(duì)照組的均值則分別為6.2月和5.1月；相當(dāng)于在化療基礎(chǔ)上添加PD1(PDL1)單抗，可以提高2-3個(gè)月的mPFS。但如果我們?cè)诨熁A(chǔ)上添加的不是上述PD1(PDL1)單抗，而是添加AK112雙抗，則mPFS可實(shí)現(xiàn)超翻倍的增長（延長7-8個(gè)月）。PD1(PDL1)單抗是延長2-3個(gè)月，而AK112雙抗是延長7-8個(gè)月，也就是說在與化療聯(lián)用中，將PD1(PDL1)單抗替換成PD1*VEGF雙抗，可以將無進(jìn)展生存期的獲益延長一倍以上。雖然不是頭對(duì)頭數(shù)據(jù)，AK112研究的樣本量也還不夠多，但趨勢(shì)是顯著的，我們?cè)谏衔目吹降目陀^緩解率優(yōu)勢(shì)，似乎真的可以轉(zhuǎn)化成無進(jìn)展生存期優(yōu)勢(shì)。

除了無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)外，AK112在總生存期(OS)上也開始有初步數(shù)據(jù)流出：“PD1+化療”治療失敗后的NSCLC比較難治，主要依靠多西他賽等化療，ORR不足20%，mOS也不足1年；而AK112+多西他賽在小樣本研究中實(shí)現(xiàn)了40%的ORR、高達(dá)89%的6個(gè)月OS率；這里的6個(gè)月OS率顯著超出化療的歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。AK112在PD1耐藥后還能有這般的效果，是對(duì)PD1*VEGF雙抗療效非常重要的增信；我們可以把AK112相比PD1單抗的無進(jìn)展生存期優(yōu)勢(shì)理解為：AK112先是發(fā)揮了普通PD1單抗的療效，然后在這部分普通PD1單抗的功能失效后，自己又接著發(fā)揮了PD1耐藥后的功能——PD1雙抗在PD1耐藥后仍能起效的特性，是其它PD1單抗所不能企及的獨(dú)有特點(diǎn)。

綜上分析，雖然還不能斷定AK112一定就能擊敗K藥，但AK112在頭對(duì)頭大3期中擊敗K藥的概率，應(yīng)該遠(yuǎn)超M7824等競(jìng)品。

四、雙抗藥物的廣闊天地：雙表位雙抗、介導(dǎo)酶反應(yīng)等

在前文里，我們通過幾個(gè)具體實(shí)例，探討了CD3雙抗和PD1雙抗的作用機(jī)理和技術(shù)優(yōu)劣勢(shì)。除此之外，雙抗技術(shù)還有很多可以發(fā)揮其獨(dú)特價(jià)值的應(yīng)用場(chǎng)景。

第一類，是雙表位雙抗。Zymework的ZW25和康寧杰瑞的KN026，都能結(jié)合HER2的兩個(gè)不同表位，屬于HER2雙表位雙抗。某種程度上，可以看成是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的聯(lián)用。而且因?yàn)樽龀闪穗p抗還會(huì)有雙重富集帶來的更強(qiáng)靶向特性，邏輯上說有機(jī)會(huì)能實(shí)現(xiàn)比“曲妥珠+帕妥珠”聯(lián)用更強(qiáng)的療效。初步臨床數(shù)據(jù)，也已顯現(xiàn)HER2雙表位雙抗相比“曲妥珠+帕妥珠”聯(lián)用的潛在優(yōu)勢(shì)。只是作為HER2靶向療法，ZW25和KN026不得不面對(duì)DS-8201（HER2 ADC藥物）的強(qiáng)大威壓。好在DS-8201的驚人優(yōu)勢(shì)似乎只局限于乳腺癌，在HER2+胃癌中，KN026披露的治療曲妥珠經(jīng)治患者的ORR和mPFS與DS-8201的差距并不明顯，仍有正面一戰(zhàn)的底氣。另外，神奇的是，DS-8201在HER2+尿路上皮癌中的療效卻是“驚人的差”，療效遠(yuǎn)遜于維迪西妥；暗示HER2靶向療法在不同癌種間的巨大差異，或許HER2雙表位雙抗還能找到更能發(fā)揮自己優(yōu)勢(shì)的新適應(yīng)癥。

除了上述2款雙表位HER2雙抗之外，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽的超強(qiáng)效也是值得參考的信號(hào)：CART細(xì)胞上的CAR，最重要的就是起類抗體功能的胞外部分；采用雙表位設(shè)計(jì)的西達(dá)基奧侖賽，治療R/R MM的有效性明顯超過其它單表位設(shè)計(jì)的BCMA CART；我們可以理解成，在CAR的胞外部分使用雙表位雙抗的對(duì)靶抗原的親和力，遠(yuǎn)超使用單表位設(shè)計(jì)的普通單抗。

另外，智翔金泰針對(duì)狂犬病毒G蛋白的GR1801也是一款雙表位雙抗，通過雙表位設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了顯著優(yōu)于普通單表位單抗的療效，目前也已進(jìn)入3期階段。

“雙表位雙抗”的思路，現(xiàn)在做的還不算多，但可能是是值得深挖的方向。因?yàn)樗械陌悬c(diǎn)蛋白都會(huì)存在多個(gè)可被抗體識(shí)別的表位，而識(shí)別雙表位的雙抗，在雙重富集機(jī)制的作用下，完全有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)比單表位單抗顯著更強(qiáng)的親和力，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)療效。

第二類，是介導(dǎo)蛋白酶與蛋白底物接觸與作用的雙抗，最經(jīng)典的莫過于羅氏的艾美賽珠單抗（Hemlibra）。第一次看到艾美賽珠，還是有點(diǎn)小震驚的：原來雙抗還能這么用！這種感覺很像第一次看到諾西那生鈉(Nusinersen)，居然能想到用反義寡核苷酸(ASO)的結(jié)合改變mRNA剪接來治療SMA。但仔細(xì)一想，艾美賽珠的設(shè)計(jì)思路也算是“預(yù)料之外、情理之中”：雙抗的結(jié)構(gòu)與特性很適合去做“關(guān)聯(lián)橋接”的功能，既然雙抗能把腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞拉到一起形成免疫突觸，那么雙抗把蛋白酶和蛋白底物拉到一起形成反應(yīng)復(fù)合物，在邏輯上也算順理成章。

下面左圖是艾美賽珠的作用機(jī)制示意，艾美賽珠利用自己的雙特異性識(shí)別功能，把FIXa和FX拉到一起，然后FIXa會(huì)把FX切割成FXa，而FXa之又會(huì)把prothrombin切割成thrombin（凝血酶）。艾美賽珠的這一功能，對(duì)于A型血友病患者是是難得的喜訊，因?yàn)锳型血友病患者天生缺乏八因子（FVIIIa），而八因子在體內(nèi)的功能就是介導(dǎo)FIXa與FX的結(jié)合；也就是艾美賽珠正好可以在A型血友病患者身上修復(fù)缺乏八因子帶來的凝血功能障礙。A型血友病的治療，最初血制品來補(bǔ)充八因子，后來有了重組八因子來替代。但八因子的效果不算太理想，而且長期使用后部分患者還會(huì)產(chǎn)生針對(duì)八因子的抑制劑（抗藥抗體），被迫使用旁路抑制劑預(yù)防。而艾美賽珠在沒有產(chǎn)生八因子抑制物的患者中，可以將需要治療的出血事件發(fā)生率降低96%-97%；在已經(jīng)形成八因子抑制物的患者中，也能將需要治療的出血事件發(fā)生率降低87%，這樣的療效相比傳統(tǒng)療法算得上頗具革命性，在蛋白類藥物中已經(jīng)是達(dá)到頂級(jí)性能的選項(xiàng)。

有潛力挑戰(zhàn)艾美賽珠地位的主要來自RNAi和基因療法：a、賽諾菲與Alnylam合作開發(fā)的RNAi藥物fitusiran，也能降低90%左右的出血事件發(fā)生率，而且還有一個(gè)月一次給藥的便利性優(yōu)勢(shì)，不過fitusiran高達(dá)20%的肝酶升高比例始終是個(gè)不小的隱患；b、biomarin的基因療法BMN270，能將第3年時(shí)的出血事件發(fā)生率降低94%，整體的ABR（年度出血發(fā)生率）降幅也接近甚至超出艾美賽珠，不過BMN270治療后八因子活性指標(biāo)衰減趨勢(shì)明顯（高劑量組從第1年的63.6降至第5年的11.7），而AAV病毒載體的免疫原性很高，未必能夠支持多次給藥，因此BMN270的遠(yuǎn)端療效維持也是不小的問題。

可以看到，艾美賽珠不僅為傳統(tǒng)治療帶來革命性的療效，而且在RNAi與AAV基因療法等前沿技術(shù)面前，也未必會(huì)占下風(fēng)。這會(huì)帶來明確的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，讓Hemlibra（艾美賽珠）短短幾年之內(nèi)就成為超過30億美元的重磅大藥，預(yù)計(jì)在可預(yù)見的未來仍會(huì)有很好的持續(xù)表現(xiàn)。

在雙抗藥物的布局上，羅氏還是很令人欽佩的。倒不是說羅氏做了多少款雙抗、賣了多少錢，而是羅氏作為體量龐大的bigpharma，仍然保持了旺盛的探索意愿和創(chuàng)新精神，這些探索與創(chuàng)新精神讓羅氏自主開發(fā)了不少巧妙的技術(shù)和獨(dú)有的產(chǎn)品（而不是像某些bigpharma一樣只能依靠各種收購與引進(jìn)）。

前文我們有提過羅氏(基因泰克)開發(fā)了Knobe-In-Hole、CrossMab等技術(shù)，這些技術(shù)與思路的普及，一定程度上加速了全球雙抗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。這里我們也看到羅氏(中外制藥)的艾美賽珠，模擬蛋白介導(dǎo)酶促反應(yīng)的思路，為雙抗打開全新的賽道方向。除此之外，羅氏的VEGFA*ANGPT2雙抗藥物faricimab、CD20*CD3雙抗mosunetuzumab，都在2022年獲批上市，分別治療黃斑變性和濾泡性淋巴瘤。這里的faricimab和艾美賽珠單抗一樣，也是一款開辟雙抗新賽道的獨(dú)有設(shè)計(jì)，只是價(jià)值的不可替代性優(yōu)勢(shì)會(huì)弱些。

五、抗體藥物的工程化時(shí)代

本文的第2到第4部分，我們以“自下而上”視角，通過典型產(chǎn)品案例探討，闡明了雙抗藥物憑借“關(guān)聯(lián)橋接”和“雙重富集”機(jī)制，實(shí)現(xiàn)不可替代的獨(dú)有價(jià)值。下面我們跳出具體細(xì)節(jié)，以“自上而下”的視角去探討下，以雙抗和ADC為代表的工程化抗體的發(fā)展前景（注：本文只關(guān)注雙抗，ADC以后有機(jī)會(huì)再做專題分析）。

首先，我們傾向于把生物科技在制藥領(lǐng)域里的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用分為三波浪潮：第一波是重組多肽藥物，從1980s年代開始產(chǎn)業(yè)化，發(fā)展40年之后，已是成熟壯年，很難再出新靶點(diǎn)新機(jī)制，像近年大熱的Semaglutide和Tirzepatide本質(zhì)也是成熟靶點(diǎn)的改造新藥；第二波是人源化的單克隆抗體藥物，從2000年前后開始產(chǎn)業(yè)化，仍然是成長的青年，不過行業(yè)核心動(dòng)力正在從發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)新機(jī)制，逐漸轉(zhuǎn)向在現(xiàn)有靶點(diǎn)機(jī)制上的升級(jí)改造；第三波是直接進(jìn)入細(xì)胞的廣義基因療法，包括RNAi、mRNA、基于AAV的基因替代療法、基于CRISPR的基因編輯、基于病毒載體遞送的CART療法等，2015年后開始產(chǎn)業(yè)化，現(xiàn)在仍屬大潮初顯的階段。

對(duì)于生物醫(yī)藥領(lǐng)域里的風(fēng)險(xiǎn)投資基金，聚焦“入胞技術(shù)”可能是恰當(dāng)?shù)亩ㄎ?。不過對(duì)于多數(shù)證券投資基金，尤其是主投中國資產(chǎn)的生物醫(yī)藥證券投資基金而言，抗體藥物可能更值得優(yōu)先關(guān)注：抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)發(fā)展了不短的年頭，因此最核心的底層技術(shù)已經(jīng)充分?jǐn)U散，中國企業(yè)相比歐美企業(yè)沒有劣勢(shì)；同時(shí)，抗體藥物產(chǎn)業(yè)又還未真正成熟，仍然有大量的拓展、升級(jí)與改良空間，整個(gè)抗體藥物產(chǎn)業(yè)仍有很大的發(fā)展空間，這給了中國企業(yè)“揚(yáng)長避短”、發(fā)揮自身稟賦優(yōu)勢(shì)的大好機(jī)會(huì)。

抗體藥物已是將近2000億美金的大產(chǎn)業(yè)，人源化單抗也已上市超20年，低垂果實(shí)被搶摘過一遍，新靶點(diǎn)的尋找正變得越來越難。那為什么我們還認(rèn)為，抗體藥物產(chǎn)業(yè)仍然有很大的發(fā)展空間？抗體產(chǎn)業(yè)的增量空間，將從何而來，又將歸于何處？在回答這個(gè)問題之前，我們可以先看下“先發(fā)”的多肽產(chǎn)業(yè)，畢竟多肽藥物比抗體藥物早發(fā)展了十幾年，而且同屬蛋白類藥物，性能上有眾多相似之處。對(duì)多肽藥物發(fā)展軌跡的總結(jié)，或許有助于我們看清抗體藥物的發(fā)展方向。

多肽藥物的發(fā)展軌跡，先以胰島素為例：a、最初的胰島素是從牛/豬身上提取的，屬于動(dòng)物源胰島素，雖然明確有效，但免疫原性始終是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)；b、1982年，重組人胰島素上市，通過序列的人源化以及重組表達(dá)，大大減少免疫原性問題和動(dòng)物源污染風(fēng)險(xiǎn)，成為性能優(yōu)化的二代胰島素；c、但人們并未就此滿足，也未就此止步，1996年在速效胰島素賴脯胰島素上市，賴脯餐前注射即可，提供了更大的靈活性；2000年長效胰島素甘精胰島素獲批上市，甘精控糖更為平穩(wěn)，減少了夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)……這些“在人胰島素基礎(chǔ)上工程化改造”而來的三代胰島素，憑借自身的性能優(yōu)勢(shì)已經(jīng)逐漸成為胰島素的新主流。

除了胰島素外，GLP-1受體激動(dòng)劑藥物也是類似的演進(jìn)路徑，只是人源化和工程化改造的代際邊界會(huì)更模糊些：a、最先上市的艾塞那肽，原始序列來自希拉毒蜥的Exendin-4，某種程度上類似于動(dòng)物源成分；b、2009年高度接近人源序列、只在個(gè)別氨基酸突變修飾延長半衰期的利拉魯肽上市，并逐漸替代艾塞那肽的市場(chǎng)；c、隨后在2014年上市的度拉糖肽、2017年上市的司美格魯肽都延續(xù)了類似思路，只是修飾方法不同，性能也有了進(jìn)一步的提升；d、2022年禮來的GLP1/GIP受體雙重激動(dòng)劑tirzepatide獲批上市，GLP1/GIP雙重受體激動(dòng)劑之于GLP1受體激動(dòng)劑，有點(diǎn)類似于PD1/VEGF雙抗之于普通的PD1單抗，在工程化改造上更進(jìn)了一步，也讓其在性能上有了進(jìn)一步的提升。

可以看到，不管是胰島素還是GLP-1Ra，都經(jīng)歷了“先是提取天然來源成藥——再通過人源化改造來降低免疫原性——再然后才是各種更為大刀闊斧的工程化改造來進(jìn)一步提升產(chǎn)品性能”。這一產(chǎn)業(yè)演化路徑對(duì)于抗體藥物的發(fā)展也有很強(qiáng)的指導(dǎo)性：

多肽藥物是在1980s年代實(shí)現(xiàn)人源化產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，然后得益于人源化對(duì)性能的改善而在隨后得到大發(fā)展。抗體藥物是2000年前后實(shí)現(xiàn)人源化產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，比多肽晚了15-20年，但也受益人源化對(duì)性能的改善而在隨后得到大發(fā)展。

多肽藥物在人源化突破十幾年后（2000年前后），開始進(jìn)入到“工程化改造風(fēng)起云涌”的新階段，賴脯、門冬、地特、甘精、德谷們打開了胰島素的天地，度拉糖肽、司美格魯肽、Tirzepatide們拓展了GLP-1Ra的空間。

抗體藥物也是在人源化突破十幾年后（2015年后），開始進(jìn)入“工程化改造風(fēng)起云涌”的新階段，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在HER2等經(jīng)典靶點(diǎn)、以及TROP2等新興靶點(diǎn)上，打開了抗體藥物的新邊疆，雙特異性抗體（雙抗）在PD1等免疫靶點(diǎn)、以及雙表位雙抗等新路線上，將抗體的臨床性能提高到了新的高度。反倒是普通單抗，在ADC和雙抗等技術(shù)的強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)之下，越來越難以單獨(dú)立足，已經(jīng)開始有被“工程化抗體”逐漸取代的態(tài)勢(shì)。

技術(shù)迭代進(jìn)步的背后，是永不知足的更優(yōu)渴求。這種對(duì)更優(yōu)產(chǎn)品的渴求，使得多肽和抗體藥物進(jìn)入“工程化改造”階段幾乎是必然：人源化重組產(chǎn)物，只是對(duì)自然進(jìn)化的“模仿”，它仍然受著天然存在的約束，還算不上真正的創(chuàng)新；而工程化改造，是對(duì)自然進(jìn)化的“超越”，這才是真正意義上的創(chuàng)新。個(gè)人覺得，只有對(duì)自然進(jìn)化產(chǎn)物“模仿”后的“超越”，才是創(chuàng)新的真正意義所在。生物科技也一樣，只有超越天然的存在、實(shí)現(xiàn)創(chuàng)造式的革新，才有機(jī)會(huì)將生物科技帶向更為恢宏的遠(yuǎn)方！

重組人胰島素、艾塞那肽們，是人對(duì)自然進(jìn)化產(chǎn)物的“模仿”，這種模仿的本質(zhì)決定著它們的療效的先天局限；而德谷胰島素、司美格魯肽們，已經(jīng)是人對(duì)自然進(jìn)化產(chǎn)物的“超越”，這種超越的本質(zhì)為它們打開了無限可能，讓它們有機(jī)會(huì)去大幅超越自然之物和前代產(chǎn)品。類似的邏輯對(duì)抗體藥物同樣適用：普通的PD1單抗是大自然中可以自然存在的藥物分子，是模仿自然機(jī)制的產(chǎn)物，也必然受自然機(jī)制的約束（比如抗體分子的單特異性）；但PD1/VEGF雙抗是自然界不可能存在的分子，是超越自然進(jìn)化的存在，這種超越賦予其普通PD1單抗所不可能具有的新功能。同樣的，ADC藥物比如HER2 ADC，它的這種超越的本質(zhì)也讓其有機(jī)會(huì)去觸及普通HER2單抗所不可能觸及的新邊界。

這就是抗體藥物終將走向以雙抗和ADC為代表的“工程化時(shí)代”的意義和必然：普通單抗只是對(duì)自然進(jìn)化產(chǎn)物的“模仿”，必然局限于自然進(jìn)化之內(nèi)；但人對(duì)抗體藥物更優(yōu)療效的渴求是個(gè)不竭的動(dòng)力，而強(qiáng)烈的更優(yōu)渴求，必將推動(dòng)抗體產(chǎn)業(yè)沖出自然進(jìn)化的約束，打開一個(gè)不再受自然進(jìn)化約束的擁抱真創(chuàng)造的新世界——在這個(gè)新世界里，人們通過不斷創(chuàng)造“世所未有之物”，來不斷實(shí)現(xiàn)著“世所未有之效”！

這將是一波氣勢(shì)磅礴的技術(shù)浪潮，對(duì)于抓得住機(jī)遇的企業(yè)來說，它會(huì)是一個(gè)充滿機(jī)遇的廣闊舞臺(tái)。

$康寧杰瑞制藥-B(09966)$$康方生物-B(09926)$

注：文中提到的公司及產(chǎn)品名稱，僅供邏輯討論示意，不構(gòu)成推薦或不推薦暗示。利益披露：青僑基金持有康方，未來1周內(nèi)無交易計(jì)劃。