他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的一線藥物，也是防治冠心病、腦梗死等心腦血管疾病最重要、最有效的藥物之一。“人類在應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病，包括冠心病、缺血性卒中和外周動(dòng)脈粥樣硬化的過程中，發(fā)現(xiàn)通過降膽固醇可以起到防治作用，之后找到的第一個(gè)降低總死亡率的藥物就是他汀。”北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師胡大一說：“由于它的重要性，有人將之與青霉素發(fā)明視為一個(gè)級(jí)別的成就。”

不過，既然是藥，就有發(fā)生副作用的可能，長期使用他汀類藥物也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師郭藝芳表示：“總體來講，他汀類藥物很安全，發(fā)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)非常小，絕大多數(shù)人可以放心地長期使用，但一些特殊人群在服用時(shí)需要格外當(dāng)心。”

1.高齡患者，特別是80歲以上的老人。高齡患者較其他年齡段患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，一方面是老年人常合并多種基礎(chǔ)病，需同時(shí)服用多種藥物進(jìn)行治療，藥物間會(huì)發(fā)生相互作用;另一方面，老年人身體機(jī)能逐漸衰退，代謝能力減弱，藥物容易在體內(nèi)蓄積，從而增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

由于高齡患者比年輕人更易出現(xiàn)副作用，所以服用他汀的劑量不能太大。根據(jù)我國2020年發(fā)布的《≥75歲老年患者血脂異常管理的專家共識(shí)》，不推薦高齡老年患者常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防;如75歲以前具有一級(jí)預(yù)防的指征并已使用他汀，在75歲后視共病、營養(yǎng)狀態(tài)和不良反應(yīng)等情況可繼續(xù)或減量使用;老年患者在調(diào)脂治療達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，可首選親水性他汀類藥物(普伐他汀、瑞舒伐他汀)，以減少對(duì)肝臟和肌肉的影響;首次應(yīng)用他汀類藥物治療，應(yīng)定期復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶水平。此外，用藥還需考慮治療成本、藥物特性和相互作用、患者體能、虛弱程度以及余壽等因素。

2.孕婦及哺乳期女性。他汀會(huì)減少膽固醇以及來自于膽固醇的其他生物活性成分的合成，這些成分有些是胎兒生長所需的，因此孕婦在使用他汀時(shí)，可能會(huì)對(duì)胎兒造成影響。美國食品和藥品管理局(FDA)2021年發(fā)布公告強(qiáng)調(diào)：大多數(shù)患者一旦確定懷孕，應(yīng)停止使用他汀，但對(duì)于某些心血管疾病高危的孕婦來說，他汀仍可預(yù)防主要不良心血管事件。

對(duì)于需要哺乳的產(chǎn)婦，建議停用他汀，因?yàn)椴糠炙】蛇M(jìn)入乳汁，可能對(duì)嬰兒有害。大多數(shù)產(chǎn)婦停止哺乳后，可再重新應(yīng)用他汀。如果產(chǎn)婦確需一直應(yīng)用他汀，則應(yīng)停止哺乳，以配方奶或其他替代物喂養(yǎng)嬰兒。

3.有肝臟損害的患者。若患者存在肝功能易損因素，如慢性肝炎、非酒精性脂肪肝等疾病，服用他汀類藥物時(shí)較常規(guī)人群更易出現(xiàn)藥物性肝損害。他汀類藥物的主要代謝場所是肝臟，其肝臟損害主要導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高。他汀類藥物引起的肝臟損害通常在用藥2周后出現(xiàn)，臨床上，一般建議服用他汀后轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值上限3倍以上者減量或停藥。

轉(zhuǎn)氨酶升高的嚴(yán)重程度與他汀的種類、劑量有關(guān)，停用或換用其他降脂藥，肝功能大多能自行恢復(fù)。與阿托伐他汀、瑞舒伐他汀相比，匹伐他汀可能更安全。有研究對(duì)比服用這3種藥物的治療人群后發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀所致肝酶增高的患者比例最低，比阿托伐他汀少50%。

4.同服其他藥物的患者。大多數(shù)他汀類藥物主要經(jīng)CYP酶(一種細(xì)胞色素氧化酶)代謝，當(dāng)它們與經(jīng)該酶代謝的藥物共同使用時(shí)，就容易產(chǎn)生相互作用。其中，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀通過CYP3A4進(jìn)行代謝，應(yīng)盡量避免與相互作用較明確的藥物同用，如胺碘酮、地高辛、華法林、維拉帕米、地爾硫卓、咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物(如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、利福平、抗抑郁藥等。此外，常見的降壓藥氨氯地平也具有CYP3A4中等抑制作用，與辛伐他汀合用時(shí)，后者的日劑量不能超過20毫克。

5.甲狀腺功能減退的人群。甲減患者代謝功能降低，機(jī)體對(duì)很多物質(zhì)的代謝都會(huì)受到影響，其中就包括血脂，因此很多甲減患者出現(xiàn)了高膽固醇血癥。這種情況下，應(yīng)該首先治療甲狀腺疾病、糾正甲狀腺功能，膽固醇水平可隨著患者甲狀腺功能的恢復(fù)而降低，甚至恢復(fù)正常。據(jù)統(tǒng)計(jì)，初次診斷為甲減的患者中，有高達(dá)79%伴有肌無力、疼痛、痙攣、僵硬等神經(jīng)和肌肉癥狀，即部分甲減患者同時(shí)合并肌酶異常，對(duì)這類患者給予他汀類藥物，會(huì)增加發(fā)生橫紋肌溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)慎用;如果醫(yī)生認(rèn)為確實(shí)有需要，已使用他汀的甲減患者應(yīng)做好自我監(jiān)測，定期檢查肌酶水平，如果出現(xiàn)肌痛等癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

6.有糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人群。近年來有研究顯示，長期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與該藥會(huì)擾亂胰島素信號(hào)通路，影響胰腺B細(xì)胞功能有關(guān)。新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物的用藥種類(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀較高)、劑量及使用時(shí)間密切相關(guān)。對(duì)于存在糖尿病危險(xiǎn)因素的患者，如出現(xiàn)代謝綜合征、體重指數(shù)(BMI)≥30、快速血糖受損、糖化血紅蛋白>6%等任何一項(xiàng)或多項(xiàng)的，服用他汀期間應(yīng)密切關(guān)注血糖問題。對(duì)于老年患者群體，尤其是需要強(qiáng)化他汀治療的老年人群，其新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于年輕人群，應(yīng)注意監(jiān)測血糖情況。

不過，他汀類藥物對(duì)于新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用(風(fēng)險(xiǎn)比是1：9)。此外，胡大一特別提醒，目前并未有明確證據(jù)表明糖尿病患者接受他汀類藥物治療可能會(huì)導(dǎo)致血糖控制惡化。“新發(fā)糖尿病與他汀的劑量相關(guān)，主要見于長期高強(qiáng)度大劑量使用他汀的患者。”胡大一說，臨床可以通過調(diào)節(jié)他汀的劑量來控制這一風(fēng)險(xiǎn)。

7.嚴(yán)重腎損害及正在透析的患者。他汀類藥物可通過橫紋肌溶解綜合征誘發(fā)腎小管阻塞，導(dǎo)致腎小管損傷和局部缺血、壞死。服用他汀期間，若出現(xiàn)不明原因的良性蛋白尿，這可能與其可抑制小分子量蛋白質(zhì)的腎小管重吸收有關(guān)。此外，目前沒有明顯證據(jù)表明他汀類藥物對(duì)透析患者有保護(hù)作用。

8.大量喝酒的人。喝酒會(huì)加重肝臟損害，服用他汀后喝酒，或者喝酒后服用他汀，都容易出現(xiàn)副作用。“所以，需要長期吃他汀的人盡量不要喝酒，尤其不能大量喝酒。如果晚上應(yīng)酬多，經(jīng)常喝酒，最好在早晨吃他汀。”郭藝芳說。

除了酒精飲料，柚子和葡萄柚(俗稱西柚)汁也會(huì)增加他汀的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。柚子中含有的呋喃香豆素成分能夠顯著抑制腸道的CYP3A4酶，減少藥物在腸道的代謝，因此應(yīng)該避免或謹(jǐn)慎與他汀類藥物同服。

最后郭藝芳提醒，在批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)，他汀類藥物具有良好的耐受性和安全性，但中、高劑量應(yīng)慎用，“他汀的用藥劑量越大，越容易發(fā)生副作用，所以我國多數(shù)專家都明確反對(duì)使用過大劑量的他汀。”對(duì)于已經(jīng)發(fā)生心腦血管疾病的人，仍應(yīng)該積極使用他汀，不能因?yàn)檫^度擔(dān)心其副作用而拒絕使用;在治療過程中需要注意監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)副作用應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案;為減少不良反應(yīng)，服用他汀類藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，充分考慮患者體質(zhì)和用藥史;若非急性病變，原則上從小劑量開始，不宜輕易超劑量用藥，同時(shí)也要密切監(jiān)測不良反應(yīng)。▲

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