幽門(mén)螺桿菌是一種高感染率的常見(jiàn)細(xì)菌。流行病學(xué)證實(shí)胃炎、消化性潰瘍、非賁門(mén)胃癌、低級(jí)別B細(xì)胞MALT淋巴瘤等均與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)，早在1994年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將幽門(mén)螺桿菌定義為Ⅰ類(lèi)致癌原，可能作為“啟動(dòng)子”觸發(fā)correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即正常胃黏膜-慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生/不典型增生-腸型胃癌，增加了胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

幽門(mén)螺桿菌感染不僅是胃癌發(fā)生的高危因素，也與其他消化系統(tǒng)腫瘤，如食管癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等的發(fā)生密切相關(guān)，根除幽門(mén)螺桿菌治療可預(yù)防消化道惡性腫瘤的發(fā)生，使高?；颊攉@益。

幽門(mén)螺桿菌電鏡圖像

01幽門(mén)螺桿菌與胃癌

據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，胃癌在惡性腫瘤死因構(gòu)成中高居第3位，全球每年約有72萬(wàn)余人死于胃癌，而這些患者約半數(shù)來(lái)自中國(guó)，我國(guó)已經(jīng)成為全球胃癌高發(fā)區(qū)之一。

幽門(mén)螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的重要病原學(xué)因素，約78%的非賁門(mén)癌與幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)。

根除幽門(mén)螺桿菌治療可能成為預(yù)防胃癌發(fā)生、降低病死率的重要策略之一。

北大季加孚教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明，根除HP可降低39%的胃癌罹患幾率。

胃癌胃鏡圖片

Lee等對(duì)根除幽門(mén)螺桿菌以預(yù)防胃癌發(fā)生的有效性進(jìn)行了綜合24項(xiàng)研究，對(duì)48064個(gè)病例的大樣本進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示，根除幽門(mén)螺桿菌能夠有效降低胃癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)(IRR=0.53，95%可信區(qū)間0.44~0.64)，并在分層分析中指出胃癌發(fā)病高危因素的人群根除幽門(mén)螺桿菌獲益更大。

幽門(mén)螺桿菌感染造成嚴(yán)重臨床結(jié)局的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)周期、多因素共同作用的復(fù)雜過(guò)程，這與感染菌株毒力因子差異、幽門(mén)螺桿菌與宿主相互作用以及環(huán)境因素密切相關(guān)。目前，幽門(mén)螺桿菌的致癌機(jī)制尚不明確，可能與其粘附定植、免疫逃逸、細(xì)胞損傷等有關(guān)。

幽門(mén)螺桿菌通過(guò)一系列外膜蛋白與宿主細(xì)胞表面受體相互作用，牢固粘附于胃黏膜上皮細(xì)胞，長(zhǎng)期持續(xù)的感染是胃癌發(fā)生的基礎(chǔ)。幽門(mén)螺桿菌能夠長(zhǎng)期定植于胃內(nèi)，不被宿主先天及獲得性免疫反應(yīng)清除，其關(guān)鍵策略是免疫逃逸，而毒力因子是免疫逃逸的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)胃粘膜上皮細(xì)胞的DNA損傷是其致腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，幽門(mén)螺桿菌可以誘發(fā)宿主細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定以及染色體畸變，從而發(fā)生癌變。

02幽門(mén)螺桿菌與食管癌

上圖:早期食管癌內(nèi)鏡圖像

食管癌的發(fā)病率高、致死率高、診斷率低，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來(lái)，幽門(mén)螺桿菌與食管癌發(fā)生的相關(guān)性成為目前研究的熱點(diǎn)。幽門(mén)螺桿菌與食管腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

但幽門(mén)螺桿菌對(duì)于食管腺癌的發(fā)生究竟是起到保護(hù)作用還是致病作用，根除幽門(mén)螺桿菌是否能夠使感染者獲益仍存在爭(zhēng)議。

Corley等曾提出胃內(nèi)幽門(mén)螺桿菌感染對(duì)于反流性食管炎、Barrett′s食管的發(fā)病起到保護(hù)作用，這可能減少了癌前疾病的發(fā)生。流行病學(xué)指出，幽門(mén)螺桿菌感染者食管腺癌的發(fā)病率與非感染者相比，降低了約40%。

另有研究指出，幽門(mén)螺桿菌20%~70%可能定植于胃上皮化生的食管下段，能夠通過(guò)破壞細(xì)胞增殖與凋亡的平衡引起炎癥反應(yīng)、腸上皮化生、甚至食管癌。

幽門(mén)螺桿菌CagA陽(yáng)性菌株可以誘導(dǎo)食管非特異性胃柱狀上皮化生的粘膜發(fā)生DAPA、THBS1基因甲基化，從而造成感染粘膜的細(xì)胞生長(zhǎng)、分化以及腫瘤抑制機(jī)制的紊亂。

根除幽門(mén)螺桿菌有可能早期阻斷Barrett′s以及Barrett′s相關(guān)腺癌的發(fā)生。Liu等構(gòu)建了幽門(mén)螺桿菌感染鼠胃食管反流病模型，提出幽門(mén)螺桿菌定植于食管能夠誘導(dǎo)嚴(yán)重的食管炎，并且增加了Barrett′s食管及食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其致病機(jī)制可能是幽門(mén)螺桿菌感染上調(diào)了COX-2的表達(dá)，從而誘導(dǎo)了腸上皮化生，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的形成。

而在食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，感染幽門(mén)螺桿菌組與未感染對(duì)照組相比較，食管鱗癌的發(fā)病率無(wú)顯著差異，這說(shuō)明幽門(mén)螺桿菌可能并不能增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

03幽門(mén)螺桿菌與結(jié)腸癌

上圖：進(jìn)展期結(jié)腸癌

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在東亞地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢(shì)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行早期篩查并進(jìn)行有效的隨訪是預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的有效方法。吸煙、飲酒、代謝綜合征等均為結(jié)直腸癌高危因素。

有研究表明，幽門(mén)螺桿菌感染也能夠增加結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

在對(duì)4466例行胃鏡及腸鏡檢查患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腺瘤患者幽門(mén)螺桿菌的感染率是對(duì)照組的1.28倍(95%可信區(qū)間1.11~1.47)，而這種差異在進(jìn)展期腺瘤(OR=1.84，95%可信區(qū)間1.25~2.70)及多發(fā)腺瘤(OR=1.72，95%可信區(qū)間1.26~2.35)中更加顯著，幽門(mén)螺桿菌感染可能是結(jié)腸腺瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

但一項(xiàng)納入了392例幽門(mén)螺桿菌血清學(xué)陽(yáng)性患者及774例陰性對(duì)照的巢式患者研究分析了高加索人種幽門(mén)螺桿菌血清學(xué)陽(yáng)性與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能意味著幽門(mén)螺桿菌與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性是人群依賴性。

幽門(mén)螺桿菌感染誘發(fā)結(jié)直腸癌的機(jī)制尚不明確，其可能機(jī)制為：

1)幽門(mén)螺桿菌感染通常能使胃泌素分泌增加，作為有絲分裂原誘導(dǎo)腸粘膜細(xì)胞的增殖，從而引起細(xì)胞惡變，高胃泌素血癥可以使結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。

2)幽門(mén)螺桿菌感染使胃酸減少，可能造成腸道菌群失調(diào)，從而使結(jié)腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。

3)幽門(mén)螺桿菌毒力因子可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷腸粘膜上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。

04幽門(mén)螺桿菌與原發(fā)性肝癌

上圖：原發(fā)性肝癌超聲圖像，肝靜脈內(nèi)癌栓形成

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其致病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為其與慢性病毒感染有關(guān)。其中，乙型肝炎病毒感染占50%以上，即原發(fā)性肝癌的典型發(fā)生過(guò)程為乙型肝炎病毒感染-慢性肝炎-肝硬化-肝癌。

幽門(mén)螺桿菌感染與原發(fā)性肝癌的相關(guān)性，可能是其為致病因素或者伴發(fā)感染，再次為原發(fā)性肝癌的致病機(jī)制研究打開(kāi)了細(xì)菌-肝癌的新視角。

Nilsson等在肝細(xì)胞癌及膽管細(xì)胞癌樣本中證實(shí)了幽門(mén)螺桿菌及其相似物種的存在。Dore等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性率為73%，遠(yuǎn)高于肝硬化的58%及慢性肝炎的39%。

近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌與乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染關(guān)系密切，其可能在肝硬化向原發(fā)性肝癌進(jìn)展過(guò)程中起到協(xié)同作用。幽門(mén)螺桿菌定植于肝的機(jī)制尚不明確，可能與胃內(nèi)細(xì)菌通過(guò)門(mén)靜脈易位有關(guān)，尤其是在慢性肝病進(jìn)展為門(mén)脈高壓之后更易發(fā)生。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，幽門(mén)螺桿菌能夠通過(guò)其毒力因子粘附于肝細(xì)胞表面，并通過(guò)細(xì)胞表面受體β1-integrin侵入肝細(xì)胞內(nèi)部，這種內(nèi)化作用可能是幽門(mén)螺桿菌逃避宿主免疫系統(tǒng)清除的重要策略，而長(zhǎng)期的幽門(mén)螺桿菌感染能夠破壞肝細(xì)胞增殖與凋亡的平衡，增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1介導(dǎo)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

幽門(mén)螺桿菌菌株的特異性與肝疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，毒力因子在其致病過(guò)程中起到重要作用。

幽門(mén)螺桿菌感染與膽管細(xì)胞癌的發(fā)生也有密切關(guān)系。Boonyanugomol等發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞癌患者幽門(mén)螺桿菌感染率較對(duì)照組顯著升高，并在膽管癌細(xì)胞系中證實(shí)CagA致病島編碼基因參與了幽門(mén)螺桿菌的內(nèi)化過(guò)程，并通過(guò)NOD1以及MyD88依賴性途徑誘導(dǎo)膽管癌細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

05幽門(mén)螺桿菌與胰腺癌

上圖：胰腺解剖位置示意

近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病率明顯上升，但早期無(wú)明顯癥狀，多于進(jìn)展期得到診斷，且對(duì)治療反應(yīng)差，是高病死率的惡性腫瘤之一。

目前，幽門(mén)螺桿菌與胰腺癌的發(fā)病存在相關(guān)性，但結(jié)論尚存爭(zhēng)議。

Xiao等在meta分析中發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌感染與胰腺癌的發(fā)生關(guān)系密切，而且在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，在歐洲及東亞地區(qū)人群中相關(guān)性更加顯著，而在北美洲人群中無(wú)顯著相關(guān)性，CagA陽(yáng)性菌株與胰腺癌的發(fā)病并無(wú)確切關(guān)系，這提示幽門(mén)螺桿菌可能是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這種相關(guān)性可能存在人種及地區(qū)差異。

而一項(xiàng)歐洲人群的巢式病例對(duì)照研究中并未發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌血清學(xué)陽(yáng)性或CagA血清學(xué)陽(yáng)性與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性。而Ai等發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者幽門(mén)螺桿菌感染率及CagA陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組，推測(cè)幽門(mén)螺桿菌是胰腺癌發(fā)病的高危因素，根除幽門(mén)螺桿菌治療可預(yù)防胰腺癌的發(fā)生。

Takayama等將幽門(mén)螺桿菌與胰腺癌細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染能夠激活NK-κB、AP-1、SRE信號(hào)通路，并能夠誘導(dǎo)IL-8及VEGF釋放，幽門(mén)螺桿菌毒力因子CagA能夠進(jìn)入胰腺癌細(xì)胞，推測(cè)幽門(mén)螺桿菌致胰腺癌的機(jī)制與其致胃癌機(jī)制相似。

幽門(mén)螺桿菌

06結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，明確惡性腫瘤的高危因素，并進(jìn)行早期干預(yù)是預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生的重要策略。

幽門(mén)螺桿菌感染是胃癌的致病因素之一，憑借其特有的生物學(xué)特性及毒力因子能夠粘附定植于胃粘膜上皮細(xì)胞、逃避宿主免疫監(jiān)視并持續(xù)損傷胃粘膜上皮細(xì)胞，在癌前疾病發(fā)生前進(jìn)行根除幽門(mén)螺桿菌治療，能夠有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。

另外，幽門(mén)螺桿菌也可能是食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌發(fā)生的高危因素，但其相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，致病機(jī)制尚不完全清楚。

根除幽門(mén)螺桿菌治療是否能夠預(yù)防消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生，使高危人群獲益還有待于進(jìn)一步研究。

總之，Hp感染可能參與食管腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)展，通過(guò)根除Hp感染可能抑制這些癌癥的發(fā)生。這一結(jié)論至少在一些亞組人群中已獲得數(shù)據(jù)支持，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)最終證實(shí)。

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